Zkouška Pembrolizumabu a Nintedanibu (PEMBIB)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18

2. Pacienti s pokročilým/metastatickým karcinomem, kteří progredovali po alespoň jedné linii standardní terapie nebo netolerují standardní terapii. Pacienti musí spadat do jedné z následujících skupin:

   Kolorektální adenokarcinom (nedeficitní oprava chybného párování pomocí PCR a/nebo IHC) Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního adenokarcinomu (nedeficitní oprava nesprávného párování pomocí PCR a/nebo IHC Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem (UC) Pacienti s pokročilým karcinomem ledvinových buněk (RCC) Pacienti s pokročilým mezoteliomem (MPM) Pacienti s pokročilým spinocelulárním karcinomem u karcinomu děložního čípku (CC) Pacienti s pokročilým hepatocelulárním (HCC) Pacienti s pokročilým karcinomem thymu (TC) Pacienti s pokročilým karcinomem a vysokou mutační zátěží tumoru (TMB-High) na jejich cirkulující nádorová DNA (ctDNA) definovaná více než dvaceti mutacemi na megabázi (≥20Mut/Mb) v testu FoundationOne Liquid CDx. Pacienti by měli být bez známých terapeutických možností pro poskytnutí klinického přínosu.

3. Stav výkonu ECOG skóre 0 nebo 1

4. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

   • Proteinurie ≤ 2. stupeň NCI CTCAE v4.03
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
   • Celkový bilirubin v normálním rozmezí (≤ 1,5 x ULN, pokud HCC)
   • AST a ALT ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); jestliže jaterní metastázy AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud HCC)
   • Parametr koagulace : Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2, protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 50 % odchylky ULN
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/mm^3
   • Krevní destičky ≥100 000 buněk/mm^3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1 (Příloha 4) a upraveného RECIST pouze pro mezoteliom (Příloha 6) nebo jakéhokoli jiného základního předpokladu pro posouzení hlavních kritérií posouzení.
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby. Jak sexuálně aktivní ženy, tak muži (a jejich partnerky), pacienti musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 4 měsíce po posledním studovaném léku. správa.
7. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie
8. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba nintedanibem
2. Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo jejich pomocné látky, arašídy nebo sóju nebo na kontrastní látky
3. Předchozí léčba pembrolizumabem nebo jakýmikoli jinými látkami proti PD1 nebo anti-PDL1
4. Souběžné podávání steroidů (kromě topických nebo aerosolových steroidů). Jakákoli léčba steroidy by měla být vysazena déle než 7 dní před zahájením léčby.
5. Anamnéza autoimunitně/imunitně zprostředkovaného zánětlivého onemocnění, včetně mimo jiné kolitidy, pneumonitidy, hepatitidy, hypofyzitidy, nefritidy, hypertyreózy, systémového lupus erytematózního, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vasculitis nebo glomerulonefritidy (viz příloha 3). Do studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní endokrinopatie (hypo/hyper tyreoiditida, diabetes mellitus 1. typu, …) a kteří jsou stabilní na hormonální substituční terapii. Vhodné jsou pacienti s anamnézou vitiliga, pelady, kožní psoriázy a 1.–2. stupně Sjogrenova syndromu.
6. Chemo-, hormono-, radio- (kromě mozku a končetin) nebo imunoterapie nebo terapie monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrosinkinázy během posledních 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je nejkratší) před léčbou zkušebními léky .
7. Aplikace živé, oslabené vakcíny do 4 týdnů před registrací
8. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na steroidy azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před registrací
9. Radioterapie cílové léze (pokud nebyla zdokumentována progrese po radioterapii)
10. Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí chemoterapie, cílené terapie a/nebo radioterapie
11. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Klinicky asymptomatické mozkové metastázy a klinicky asymptomatické leptomeningeální onemocnění jsou povoleny (léčba steroidy před zahájením studie není povolena). Pacienti s difuzními vnitřními pontinskými gliomy, dokonce i asymptomatickými, nejsou povoleni.
12. Radiografický důkaz kavitárních nádorů s lokální invazí velkých krevních cév a/nebo s rizikem perforace
13. Anamnéza klinicky významné hemoptýzy během posledních 3 měsíců (více než jedna čajová lžička čerstvé krve denně)
14. Léčba jinými hodnocenými léky nebo léčba v jiné klinické studii během posledních 4 týdnů před zahájením léčby nebo současně se studií
15. Terapeutická antikoagulace s léky vyžadujícími monitorování INR (kromě nízkých dávek heparinu a/nebo proplachu heparinu, jak je potřeba k udržení zavedeného intravenózního zařízení) nebo protidestičková léčba (kromě nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg denně)
16. Závažná zranění a/nebo chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby s neúplným hojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie
17. Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody v posledních 6 měsících
18. Známá dědičná (genetická) predispozice ke krvácení nebo trombóze (jako deficit proteinu C/S) nebo získaná predispozice k trombóze (jako jsou antifosfolipidové syndromy)
19. Anamnéza významných kardiovaskulárních onemocnění (tj. supraventrikulární tachykardie, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt v anamnéze během posledních 12 měsíců před zahájením studijní léčby, městnavé srdeční selhání > NYHA II, závažná srdeční arytmie, perikardiální výpotek)
20. Probíhající nekontrolovaná autoimunitní tyreoiditida. Starobylá tyreoiditida, která je v současné době stabilní při substituční léčbě, by neměla být ze studie vyloučena.
21. Jiné malignity za posledních 5 let, jiné než bazocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku. Vhodné jsou anamnéza více než 3 let lokálního karcinomu prostaty léčeného chirurgicky a bez elevace PSA od operace nebo lokálního karcinomu prsu léčeného chirurgicky bez relapsu.
22. Aktivní závažné infekce, zejména vyžadují-li systémovou antibiotickou nebo antimikrobiální léčbu
23. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV);
24. Gastrointestinální poruchy nebo abnormality, které by narušovaly absorpci studovaného léku
25. Závažné onemocnění nebo doprovodné neonkologické onemocnění, jako je neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinálního traktu, kůže) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie.
26. Těhotenství nebo kojení,
27. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol
28. Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
29. Příjem houby Ganoderma Lucidum a/nebo bylinných přípravků a/nebo tradičních léků během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo současně se studií