Studie zu Pembrolizumab und Nintedanib (PEMBIB)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18

2. Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Krebs, bei denen nach mindestens einer Standardtherapielinie eine Progression aufgetreten ist oder die eine Standardtherapie nicht vertragen. Die Patienten müssen in eine der folgenden Gruppen passen:

   Kolorektales Adenokarzinom (kein Mismatch-Repair-Mangel nach PCR und/oder IHC) Magen- oder gastroösophageales Adenokarzinom (kein Mismatch-Repair-Mangel nach PCR und/oder IHC Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) Patienten mit fortgeschrittenem Mesotheliom (MPM) Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom bei Gebärmutterhalskrebs (CC) Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem (HCC) Patienten mit fortgeschrittenem Thymuskarzinom (TC) Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und hoher Tumormutationslast (TMB-High) auf ihre zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), definiert durch mehr als zwanzig Mutationen pro Megabase (≥20 Mut/Mb) im FoundationOne Liquid CDx-Assay. Patienten sollten keine bekannten therapeutischen Optionen haben, um einen klinischen Nutzen zu erzielen.

3. ECOG-Leistungsstatus von Punktzahl 0 oder 1

4. Ausreichende Organfunktion im Sinne der folgenden Kriterien:

   • Proteinurie ≤ Grad 2 NCI CTCAE v4.03
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min
   • Gesamtbilirubin im Normbereich (≤ 1,5 x ULN bei HCC)
   • AST und ALT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei HCC)
   • Gerinnungsparameter: International normalisierte Ratio (INR) < 2, Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 50 % der Abweichung von ULN
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/mm^3
   • Blutplättchen ≥100.000 Zellen/mm^3
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 (Anhang 4) und modifiziertem RECIST nur für Mesotheliom (Anhang 6) oder einer anderen Grundvoraussetzung für die Beurteilung der wichtigsten Beurteilungskriterien.
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Sowohl sexuell aktive weibliche als auch männliche Patienten (und ihre Partnerinnen) müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für mindestens 4 Monate nach dem letzten Studienmedikament auf sexuelle Aktivität zu verzichten Verwaltung.
7. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie
8. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder davon profitiert

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Nintedanib
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Versuchsmedikamente oder deren Hilfsstoffe, Erdnuss oder Soja oder gegen Kontrastmittel
3. Vorherige Behandlung mit Pembrolizumab oder anderen Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Mitteln
4. Gleichzeitige Steroidmedikation (außer topische oder Aerosolsteroide). Jegliche Steroidmedikation sollte für mehr als 7 Tage vor Therapiebeginn abgesetzt worden sein.
5. Vorgeschichte von Autoimmun-/immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose, systemischer Lupus erythematös, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Vaskulitis, oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 3). Patienten mit einer Autoimmun-Endokrinopathie in der Vorgeschichte (Hypo-/Hyperthyreoiditis, Typ-1-Diabetes mellitus, …) und die unter einer Hormonersatztherapie stabil sind, sind für die Studie geeignet. Patienten mit einer Vorgeschichte von Vitiligo, Pelade, kutaner Psoriasis und Sjögren-Syndrom Grad 1-2 sind geeignet.
6. Chemo-, Hormon-, Radio- (außer Gehirn und Extremitäten) oder Immuntherapie oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb der letzten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (was auch immer die kürzeste ist) vor der Behandlung mit den Studienmedikamenten .
7. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
8. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
9. Strahlentherapie der Zielläsion (es sei denn, es wurde eine Progression nach Strahlentherapie dokumentiert)
10. Persistenz klinisch relevanter behandlungsbedingter Toxizität durch vorangegangene Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und/oder Strahlentherapie
11. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Klinisch asymptomatische Hirnmetastasen und klinisch asymptomatische leptomeningeale Erkrankungen sind erlaubt (eine Behandlung mit Steroiden vor Beginn der Studie ist nicht erlaubt). Patienten mit diffusen intrinsischen pontinen Gliomen, auch asymptomatisch, sind nicht zugelassen.
12. Röntgenologischer Nachweis von Kavernentumoren mit lokaler Invasion großer Blutgefäße und/oder Perforationsrisiko
13. Anamnese einer klinisch signifikanten Hämoptyse innerhalb der letzten 3 Monate (mehr als ein Teelöffel frisches Blut pro Tag)
14. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Behandlung in einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit der Studie
15. Therapeutische Antikoagulation mit Arzneimitteln, die eine INR-Überwachung erfordern (mit Ausnahme von niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparinspülung, die zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Dauergeräts erforderlich ist) oder einer Thrombozytenaggregationshemmung (mit Ausnahme einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg pro Tag)
16. Größere Verletzungen und/oder Operationen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation während der Studiendauer während der Behandlung
17. Vorgeschichte klinisch signifikanter hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten
18. Bekannte vererbte (genetische) Prädisposition für Blutungen oder Thrombosen (z. B. Mangel an Protein C/S) oder erworbene Prädisposition für Thrombosen (z. B. Anti-Phospholipid-Syndrome)
19. Vorgeschichte signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. supraventrikuläre Tachykardie, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina, Infarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, dekompensierte Herzinsuffizienz > NYHA II, schwere Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss)
20. Anhaltende unkontrollierte Autoimmunthyreoiditis. Alte Thyreoiditis, die derzeit mit Substitutionstherapie stabil ist, sollte nicht von der Studie ausgeschlossen werden.
21. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer Basalzell-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Eine Vorgeschichte von mehr als 3 Jahren mit lokalem Prostatakrebs, der chirurgisch behandelt wurde, und ohne PSA-Erhöhung seit der Operation, oder lokales Brustkarzinom, das chirurgisch ohne Rückfall behandelt wurde, sind förderfähig.
22. Aktive schwere Infektionen, insbesondere wenn eine systemische antibiotische oder antimikrobielle Therapie erforderlich ist
23. Bekanntermaßen HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus);
24. Gastrointestinale Störungen oder Anomalien, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würden
25. Schwere Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung wie neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankung oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko nach Einschätzung des Prüfarztes erhöhen können würde den Patienten für die Aufnahme in die Studie ungeeignet machen.
26. Schwangerschaft oder Stillzeit,
27. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern
28. Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
29. Einnahme von Ganoderma Lucidum-Pilz und/oder pflanzlichen Heilmitteln und/oder traditionellen Arzneimitteln innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder gleichzeitig mit der Studie