Forsøg med Pembrolizumab og Nintedanib (PEMBIB)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18

2. Patienter med fremskreden/metastatisk cancer, som har udviklet sig efter mindst én linje af standardbehandling eller er intolerante over for standardbehandling. Patienter skal passe ind i en af ​​følgende grupper:

   Kolorektalt adenokarcinom (ikke mismatch reparation mangelfuld ved enten PCR og/eller IHC) Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom (ikke mismatch reparation mangelfuld af enten PCR og/eller IHC Patienter med fremskreden eller metastatisk Urothelial cancer (UC) Patienter med fremskreden nyrecellekræft (RCC) Patienter med fremskreden mesotheliom (MPM) Patienter med fremskreden pladecellekarcinom i livmoderhalskræft (CC) Patienter med fremskreden hepatocellulær (HCC) Patienter med fremskreden thymuskarcinom (TC) Patienter med fremskreden cancer og høj tumormutationsbyrde (TMB-High) på deres cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) som defineret af mere end tyve mutationer pr. megabase (≥20Mut/Mb) på FoundationOne Liquid CDx-assay. Patienter bør være uden kendte terapeutiske muligheder for at give kliniske fordele.

3. ECOG præstationsstatus for score 0 eller 1

4. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

   • Proteinuri ≤ Grad 2 NCI CTCAE v4.03
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
   • Total bilirubin inden for normalområdet (≤ 1,5 x ULN hvis HCC)
   • AST og ALT ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis HCC)
   • Koagulationsparameter: International normaliseret ratio (INR) < 2, protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) < 50 % af afvigelsen af ​​ULN
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/mm^3
   • Blodplader ≥100 000 celler/mm^3
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
5. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 (bilag 4) kriterier og modificeret RECIST kun for lungehindekræft (bilag 6) eller enhver anden basislinjeforudsætning for vurderingen af ​​de vigtigste vurderingskriterier.
6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Både seksuelt aktive kvindelige og mandlige (og deres kvindelige partnere) patienter skal acceptere at bruge to metoder til effektiv prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter sidste undersøgelsesmedicin administration.
7. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i undersøgelsen
8. Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med nintedanib
2. Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller deres hjælpestoffer, jordnødder eller soja eller kontrastmidler
3. Forudgående behandling med pembrolizumab eller andre anti-PD1- eller anti-PDL1-midler
4. Samtidig steroidmedicinering (undtagen topiske eller aerosolsteroider). Enhver steroidmedicin bør have været stoppet i mere end 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.
5. Anamnese med autoimmun/immun-medieret inflammatorisk sygdom, herunder men ikke begrænset til colitis, pneumonitis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyroidisme, systemisk lupus erythematous, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens-syndrom, vaskulær syndrom, Guillagrens syndrom, eller glomerulonefrit (se bilag 3). Patienter med en historie med autoimmun endokrinopati (hypo/hyper thyroiditis, type 1-diabetes mellitus, …), og som er stabile på hormonsubstitutionsterapi, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter med en anamnese med vitiligo, pelade, kutan psoriasis og grad 1-2 Sjogren syndrom er kvalificerede.
6. Kemo-, hormon-, radio- (undtagen hjerne og ekstremiteter) eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehæmmere inden for de seneste 4 uger eller 5 halveringstider (uanset den korteste) før behandling med forsøgslægemidlerne .
7. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før registrering
8. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til steroider azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før registrering
9. Strålebehandling til mållæsionen (medmindre en progression efter strålebehandling er blevet dokumenteret)
10. Vedvarende klinisk relevant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere kemoterapi, målrettet terapi og/eller strålebehandling
11. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Klinisk asymptomatiske hjernemetastaser og klinisk asymptomatisk leptomeningeal sygdom er tilladt (behandling med steroider forud for påbegyndelse af forsøget er ikke tilladt). Patienter med diffuse indre pontinske gliomer, selv asymptomatiske, er ikke tilladt.
12. Radiografisk tegn på kavitære tumorer med lokal invasion af større blodkar og/eller risiko for perforering
13. Anamnese med klinisk signifikant hæmoptyse inden for de seneste 3 måneder (mere end en teskefuld frisk blod om dagen)
14. Behandling med andre forsøgslægemidler eller behandling i et andet klinisk forsøg inden for de seneste 4 uger før behandlingsstart eller samtidig med forsøget
15. Terapeutisk antikoagulering med lægemidler, der kræver INR-monitorering (undtagen lavdosis heparin og/eller heparinskylning efter behov for vedligeholdelse af et internt intravenøst ​​apparat) eller trombocythæmmende behandling (undtagen lavdosisbehandling med acetylsalicylsyre < 325 mg pr. dag)
16. Større skader og/eller operation inden for de seneste 4 uger før start af studiebehandling med ufuldstændig sårheling og/eller planlagt operation i løbet af behandlingsundersøgelsesperioden
17. Anamnese med klinisk signifikant hæmoragisk eller tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder
18. Kendt arvelig (genetisk) disposition for blødning eller trombose (sådan mangel på protein C/S) eller erhvervet disposition for trombose (såsom anti-phospholipid syndromer)
19. Anamnese med signifikante kardiovaskulære sygdomme (dvs. supraventrikulær takykardi, ukontrolleret hypertension, ustabil angina, anamnese med infarkt inden for de seneste 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling, kongestiv hjertesvigt > NYHA II, alvorlig hjertearytmi, perikardiel effusion)
20. Løbende ukontrolleret autoimmun thyroiditis. Gammel thyroiditis, der i øjeblikket er stabil med substitutionsterapi, bør ikke udelukkes fra forsøget.
21. Andre maligniteter inden for de seneste 5 år bortset fra basalcellehudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen. En historie med mere end 3 år med lokal prostatacancer behandlet ved kirurgi og uden PSA-stigning siden operationen, eller lokalt brystkarcinom behandlet ved kirurgi uden tilbagefald er berettiget.
22. Aktive alvorlige infektioner, især hvis de kræver systemisk antibiotika eller antimikrobiel behandling
23. Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV);
24. Gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, der ville forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
25. Alvorlig sygdom eller samtidig ikke-onkologisk sygdom, såsom neurologisk, psykiatrisk, infektionssygdom eller aktive sår (mave-tarmkanalen, hud) eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen.
26. Graviditet eller amning,
27. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen
28. Aktivt alkohol- eller stofmisbrug
29. Indtagelse af Ganoderma Lucidum svampe og/eller naturlægemidler og/eller traditionelle lægemidler inden for de seneste 4 uger før start af studiebehandling eller samtidig med forsøget