Prova di Pembrolizumab e Nintedanib (PEMBIB)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni

2. Pazienti con cancro avanzato/metastatico che sono progrediti dopo almeno una linea di terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard. I pazienti devono rientrare in uno dei seguenti gruppi:

   Adenocarcinoma del colon-retto (nessun difetto di riparazione del mismatch mediante PCR e/o IHC) Adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo (nessun difetto di riparazione del mismatch mediante PCR e/o IHC Pazienti con carcinoma uroteliale (CU) avanzato o metastatico Pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato Pazienti con mesotelioma avanzato (MPM) Pazienti con carcinoma a cellule squamose avanzato in carcinoma cervicale (CC) Pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) Pazienti con carcinoma timico avanzato (TC) Pazienti con tumori avanzati e elevato carico mutazionale tumorale (TMB-High) sul loro DNA tumorale circolante (ctDNA) come definito da più di venti mutazioni per megabase (≥20 Mut/Mb) al test FoundationOne Liquid CDx. I pazienti dovrebbero essere privi di opzioni terapeutiche note per fornire benefici clinici.

3. Performance status ECOG con punteggio 0 o 1

4. Adeguata funzione degli organi come definita dai seguenti criteri:

   • Proteinuria ≤ Grado 2 NCI CTCAE v4.03
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min
   • Bilirubina totale entro il range normale (≤ 1,5 x ULN se HCC)
   • AST e ALT ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se metastasi epatiche AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se HCC)
   • Parametro della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) < 2, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 50% della deviazione dell'ULN
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/mm^3
   • Piastrine ≥100 000 cellule/mm^3
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (Appendice 4) e RECIST modificato solo per il mesotelioma (Appendice 6) o qualsiasi altro prerequisito di base per la valutazione dei criteri di giudizio principali.
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Sia le donne che i pazienti sessualmente attivi (e le loro partner) devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio amministrazione.
7. Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio
8. Paziente iscritto ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con nintedanib
2. Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti, arachidi o soia o ai mezzi di contrasto
3. Trattamento precedente con pembrolizumab o qualsiasi altro agente anti PD1 o anti-PDL1
4. Farmaci steroidi concomitanti (eccetto steroidi topici o aerosol). Qualsiasi farmaco steroideo deve essere interrotto per più di 7 giorni prima dell'inizio della terapia.
5. Storia di malattia infiammatoria autoimmune/immuno-mediata, incluse ma non limitate a colite, polmonite, epatite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, vasculite, o glomerulonefrite (vedi Appendice 3). I pazienti con una storia di endocrinopatia autoimmune (ipo/ipertiroidite, diabete mellito di tipo 1, …) e che sono stabili in terapia ormonale sostitutiva sono eleggibili per lo studio. Sono ammissibili i pazienti con una storia di vitiligine, pelade, psoriasi cutanea e sindrome di Sjogren di grado 1-2.
6. Chemio-, ormono-, radio- (ad eccezione del cervello e delle estremità) o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosin-chinasi nelle ultime 4 settimane o 5 tempi di emivita (qualunque sia il più breve) prima del trattamento con i farmaci sperimentali .
7. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione
8. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a steroidi azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima della registrazione
9. Radioterapia alla lesione bersaglio (a meno che non sia stata documentata una progressione dopo la radioterapia)
10. Persistenza di tossicità correlata al trattamento clinicamente rilevante da precedente chemioterapia, terapia mirata e/o radioterapia
11. Metastasi cerebrali attive o malattia leptomeningea. Sono consentite metastasi cerebrali clinicamente asintomatiche e malattia leptomeningea clinicamente asintomatica (non è consentito il trattamento con steroidi prima dell'inizio della sperimentazione). Non sono ammessi pazienti con Gliomi Pontini Intrinseci Diffusi, anche asintomatici.
12. Evidenza radiografica di tumori cavitari con invasione locale dei principali vasi sanguigni e/o a rischio di perforazione
13. Storia di emottisi clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi (più di un cucchiaino di sangue fresco al giorno)
14. Trattamento con altri farmaci sperimentali o trattamento in un altro studio clinico nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia o in concomitanza con lo studio
15. Anticoagulazione terapeutica con farmaci che richiedono il monitoraggio dell'INR (ad eccezione di eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina, se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (ad eccezione della terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico < 325 mg al giorno)
16. Lesioni gravi e/o interventi chirurgici nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio in trattamento
17. Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi
18. Predisposizione ereditaria (genetica) nota al sanguinamento o alla trombosi (come deficit nella proteina C/S) o predisposizione acquisita alla trombosi (come le sindromi antifosfolipidiche)
19. Storia di malattie cardiovascolari significative (ad es. tachicardia sopraventricolare, ipertensione incontrollata, angina instabile, storia di infarto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II, grave aritmia cardiaca, versamento pericardico)
20. Tiroidite autoimmune non controllata in corso. La tiroidite antica attualmente stabile con terapia sostitutiva non deve essere esclusa dallo studio.
21. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni diversi dal carcinoma basocellulare della pelle o dal carcinoma in situ della cervice. Sono ammissibili una storia di più di 3 anni di carcinoma prostatico locale trattato chirurgicamente e senza aumento del PSA dopo l'intervento chirurgico o carcinoma mammario locale trattato chirurgicamente senza recidiva.
22. Infezioni gravi attive in particolare se richiedono una terapia antibiotica o antimicrobica sistemica
23. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
24. Disturbi gastrointestinali o anomalie che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
25. Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e a giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
26. Gravidanza o allattamento,
27. Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
28. Abuso attivo di alcol o droghe
29. Assunzione di funghi Ganoderma Lucidum e/o rimedi a base di erbe e/o medicine tradizionali nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o in concomitanza con lo studio