Subthalamotomie transkraniálním systémem ExAblate k léčbě motorických rysů Parkinsonovy choroby

Tento systém ExAblate Transcranial byl postaven na technologii systému ExAblate Body, která obdržela schválení EMA a CE pro léčbu děložních fibroidů a paliace kostních metastáz a v současnosti je hodnocena v rámci různých výjimek EMA Investigational Device Exemptions „IDE“. Je třeba poznamenat, že ExAblate Transcranial/Neuro obdržel schválení CE (prosinec 2012).

Existuje mnoho potenciálních výhod pro použití ExAblate Transcranial subthalamotomy pro léčbu idiopatické PD:

• Postup je transkraniální, nevyžaduje žádný řez, žádný otřep a žádnou elektrodu. Mělo by se snížit riziko hemoragické komplikace a tento postup by měl eliminovat riziko infekčních komplikací.
• Na rozdíl od stereotaktické radiochirurgie systém ExAblate Transcranial nepoužívá ionizující záření a nenese riziko radiací indukované tumorigeneze. Účinky jsou okamžité a nejsou latentní jako u radiochirurgie.
• Na rozdíl od radiofrekvenční ablace lze tepelné léze systému ExAblate Transcranial provést bez otevřené operace.
• Léčba ExAblate může být monitorována v reálném čase pomocí MRI a MR tepelné zpětné vazby, což umožňuje okamžité potvrzení procesu cílení. Kromě toho může být léčba monitorována klinickým testováním.
• Na rozdíl od léčby DBS zde není žádný implantovaný hardware, žádné obavy z interference s externími zdroji elektromagnetického šumu, není potřeba rozsáhlé následné programování a není potřeba periodická výměna baterie.

Transkraniální léčba ExAblate může představovat jednodušší léčebný algoritmus pro pacienta trpícího komplikovaným chorobným procesem, jako je PD. Hodiny klinického času budou ušetřeny při správě zařízení DBS a náklady na výměnu a zdravotní péči mohou být výrazně sníženy.

- Rational pro ExAblate subthalamotomii transkraniálního systému pro léčbu PD Koncepčně se léze subtalamu zdá být logická, protože preklinické studie potvrdily roli subtalamického jádra při rozvoji parkinsonismu a tím, že experimentální parkinsonský stav pomocí MPTP lze zmírnit exocytotické nebo termolytické léze STN. Kromě toho klinické studie hluboké mozkové stimulace zaměřené na subtalamické jádro prokázaly, že toto jádro je nejúčinnější pro léčbu pokročilé Parkinsonovy choroby.

Z klinického hlediska se jednostranná subtalamotomie u Parkinsonovy choroby refrakterní na léky v několika sériích určitě ukázala jako prospěšná při zmírnění kontralaterálních motorických příznaků mimo medikaci. Největší a nejlépe hlášená zkušenost pochází z CIREN (La Habana, Kuba), kde tento projekt inicioval a řídil prof. Jose Obeso během 10 let, což vedlo k velkým nashromážděným zkušenostem. To bylo popsáno u 89 pacientů sledovaných po dobu až 36 měsíců. V těchto zprávách byla zaznamenána významná zlepšení hodnocení UPDRS s bradykinezí, rigiditou a třesem. Zlepšení zůstalo po dvou letech a nejvýraznější bylo u třesu. Pokud jde o stav „zapnuto“, kontralaterální dyskineze se během dvouleté studie snížila a průměrná dávka levodopy se snížila o 34–47 %, zatímco celková doba bez dyskineze se zvýšila čtyřnásobně. Ve studii bylo zaznamenáno významné snížení ve třetí části UPDRS bez medikace po 12 (50 %), 24 (30 %) a 36 měsících (18 %) po jednostranné subtalamotomii. Ve stavu "zapnuto" se kontralaterální dyskineze zlepšila během 3letého období studie, ačkoli ipsilaterální dyskineze se během této doby progresivně zhoršovala. U omezeného počtu pacientů byla provedena bilaterální stadiová (N-7) a simultánní (N-11) subthalamotomie bez větších nežádoucích účinků a vysoce významného motorického zlepšení. Kognitivní změny byly specificky zjištěny prospektivně bez známek zhoršení. V nedávné době byl ze stejné studijní skupiny také hlášen dopad jednostranné subtalamotomie na inhibiční mechanismy. Neočekávaně se rychlost zastavení zahájené akce zlepšila po STN lézi.

Subthalamotomie nebyla nikdy široce akceptována kvůli obavám z hemibalismu především kvůli pozorování u lidí s mrtvicí v oblasti subtalamu (Purdon Martin 1927) a potvrzením ve 40. letech Whittierem a Mettlerem, kteří byli schopni experimentálně reprodukovat toto subtalamickým léze u primátů. Argumenty proti takovému dogmatu byly před lety hojně diskutovány, což vedlo k pochopení, že parkinsonský stav modifikuje práh hemibalismu po STN lézi.

Modalita ExAblate umožňuje vytvoření velmi přesně zaměřené léze bez narušení jiných motorických drah nebo jader. Aby bylo možné otestovat proveditelnost použití systému ExAblate Neuro pro ablaci subtalamického jádra, byli dva pacienti (University of Virginia) aktivně simulováni pomocí subletální dávky energie (50-54 °C). Subjekty byly pozorovány po dobu 30 dnů, aniž by se u nich objevily jakékoli nepříznivé účinky, jako je zhoršení mimovolních pohybů. Vzhledem k tomu, že nedošlo k žádným nepříznivým účinkům zhoršení mimovolních pohybů, byla poté provedena skutečná druhá fáze léčby. Opět nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky zhoršení mimovolních pohybů. Bezpečnostní profil zůstává příznivý.

Je zajímavé, že zdůvodnění výběru cílových teplot 50-54 °C jako „subterapeutické/testovací“ léze bylo založeno na zkušenostech získaných během studie proveditelnosti pro Essential Tremor pod IDE # G10016969 a preklinické léze na modelu prasat. U 15 pacientů s ET byl pozorován typický nástup neurologických jevů (tj. senzorické symptomy) nebo suprese třesu, když maximální teploty voxelů na MR termografii dosáhly nízkých 50 ⁰C. Bylo pozorováno, že účinek třesu se nejprve objevuje během titrovaného procesu lézí s přechodným potlačením posturálního a klidového třesu. Později při vyšších teplotách 55-65⁰C se efekt třesu stává trvalejším. Také změna signálu T2 na MRI není typicky akutně viditelná v lidském thalamu, dokud se maximální teploty voxelu nepřiblíží tomuto rozsahu 55-65 °C. Tyto vyšší teploty vedly k objemům thalamotomie srovnatelným s tradičními radiofrekvenčními lézemi, kde se průměr stal maximálním za 1 týden (průměr=171 mm3) a naměřil průměr 6,8 mm. Brzy po jednom a třech měsících objem thalamotomie HIFU ustoupil na 55 a 14 mm3, v daném pořadí.

Malé léze s reverzibilními klinickými účinky by tedy vznikaly při omezení první, subterapeutické/testované léze na 50-54 °C. Cílem terapeutické léčby musí být provedení konečných, maximálních voxelových teplot 55-65°C, což povede k podstatné cílové ablaci, která je analogická objemu dosaženému při současném RF poškození.

Odůvodnění jednostranné subtalamotomie u pokročilé PD je shrnuto následovně:

1. Dobře umístěná stereotaktická léze je podobně účinná jako DBS.
2. Bylo prokázáno, že stereotaktická radiofrekvenční subthalamotomie zlepšuje motorické rysy PD.
3. Riziko mimovolních pohybů, jako je hemichorea-balismus po subthalamotomii u lidí, je asi 15 %, ale pouze u 9 % pacientů byla nutná druhá procedura (pallidotomie) k léčbě dyskinezí.
4. Studie DBS u PD konzistentně vykazovaly ekvivalentní výsledky mezi stereotaktickými cíli: STN a GPi.
5. Subthalamus je přístupný obrazem řízené ablaci, protože je malý a snadno zobrazitelný pomocí současné MRI.
6. DBS, i když je účinná u pokročilé PD, je složitá pro pacienty, jejich pečovatele a jejich lékaře a potenciálně přináší vyšší riziko než léze zprostředkované ExAblate.

Shrnutí Na základě publikovaných studií na zvířatech a lidech může být ExAblate transkraniální subthalamotomie stejně bezpečná a účinná jako jakákoli chirurgická léčba v rámci aktuálně uznávaného standardu péče včetně RF lézí a DBS. Jednostranná léze subtalamického jádra prokázala redukci kontralaterálních motorických symptomů u PD. Použití ExAblate Transcranial MRgHIFU k vytvoření subthalamotomie má několik potenciálních výhod oproti současným terapiím, včetně skutečnosti, že transkraniální léze lze provádět přesným způsobem se současným i nepřetržitým klinickým a radiografickým monitorováním. Pokud se podaří realizovat potenciál transkraniální subthalamotomie ExAblate, mohla by nahradit radiofrekvenční a radiochirurgické techniky a poskytnout životaschopnou alternativní proceduru pro subjekty zvažující DBS.

Tato studie bude zahrnovat deset pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří budou léčeni jednostrannou subthalamotomií provedenou pomocí MRIgHIFU a sledováni otevřeným způsobem po dobu až 6 měsíců, aby se prokázala bezpečnost a trvalý přínos.