Sous-thalamotomie par le système transcrânien ExAblate pour traiter les caractéristiques motrices de la maladie de Parkinson

Ce système transcrânien ExAblate a été construit sur la technologie du système ExAblate Body, qui a reçu les approbations EMA et CE pour le traitement des fibromes utérins et la palliation des métastases osseuses, et est actuellement en cours d'évaluation dans le cadre de diverses exemptions de dispositifs d'investigation "IDE" de l'EMA. Il convient de noter que l'ExAblate Transcranial/Neuro a reçu l'approbation CE (décembre 2012).

L'application de la sous-thalamotomie transcrânienne ExAblate pour le traitement de la MP idiopathique présente de nombreux avantages potentiels :

• La procédure est transcrânienne, ne nécessitant aucune incision, aucun trou de bavure et aucune électrode. Le risque de complication hémorragique doit être réduit et cette procédure doit éliminer le risque de complications infectieuses.
• Contrairement à la radiochirurgie stéréotaxique, le système ExAblate Transcranial n'utilise pas de rayonnement ionisant et ne comporte pas de risque de tumorigenèse radio-induite. Les effets sont immédiats et non latents comme en radiochirurgie.
• Contrairement à l'ablation par radiofréquence, la lésion thermique du système transcrânien ExAblate peut être réalisée sans chirurgie ouverte.
• Le traitement ExAblate peut être surveillé en temps réel avec une rétroaction IRM et IRM-thermique qui permet une confirmation immédiate du processus de ciblage. De plus, le traitement peut être contrôlé par des tests cliniques.
• Contrairement au traitement DBS, il n'y a pas de matériel implanté, aucun souci d'interférence avec des sources externes de bruit électromagnétique, aucun besoin de suivi approfondi pour la programmation et aucun besoin de remplacement périodique de la batterie.

Les traitements transcrâniens ExAblate peuvent représenter un algorithme de traitement plus simple pour un patient souffrant d'un processus pathologique compliqué comme la MP. Des heures de temps de clinique seront économisées grâce à la gestion et au remplacement des appareils DBS et les coûts des soins de santé peuvent être considérablement réduits.

- Rational for ExAblate Transcranial System subthalamotomie for the Treatment of PD Conceptuellement, la lésion du sous-thalamus semble logique puisque des études précliniques ont confirmé le rôle du noyau sous-thalamique dans le développement du parkinsonisme et par le fait que l'état parkinsonien expérimental par MPTP peut être soulagé par lésions exocytotiques ou thermolytiques du NST. De plus, des études cliniques de stimulation cérébrale profonde ciblant le noyau sous-thalamique ont prouvé que ce noyau est le plus efficace pour le traitement de la maladie de Parkinson avancée.

D'un point de vue clinique, la sous-thalamotomie unilatérale pour la maladie de Parkinson réfractaire aux médicaments s'est certainement révélée bénéfique dans le soulagement des symptômes moteurs controlatéraux hors médicament dans plusieurs séries. L'expérience la plus importante et la mieux rapportée vient du CIREN (La Habana, Cuba) où ce projet a été initié et dirigé par le professeur Jose Obeso sur une période de 10 ans, ce qui a conduit à une grande expérience accumulée. Ceci a été décrit pour 89 patients suivis jusqu'à 36 mois. Dans ces rapports, des améliorations significatives ont été notées sur les cotes UPDRS avec la bradykinésie, la rigidité et les tremblements. Les améliorations sont restées à deux ans et étaient plus prononcées pour les tremblements. En ce qui concerne l'état "on", la dyskinésie controlatérale a été réduite au cours de l'étude de deux ans et la dose moyenne de lévodopa a été réduite de 34 à 47 %, tandis que le temps total sans dyskinésie a quadruplé. Dans l'étude, des réductions significatives dans la troisième partie de l'UPDRS hors médication ont été notées à 12 (50%), 24 (30%) et 36 mois (18%) après une sous-thalamotomie unilatérale. Dans l'état "on", la dyskinésie controlatérale s'est améliorée tout au long de la période d'étude de 3 ans, bien que la dyskinésie ipsilatérale se soit progressivement aggravée pendant cette période. Chez un nombre limité de patients, une sous-thalamotomie bilatérale étagée (N-7) et simultanée (N-11) a été réalisée sans effets indésirables majeurs et avec une amélioration motrice très significative. Les changements cognitifs ont été spécifiquement déterminés prospectivement sans signe de détérioration. Plus récemment, l'impact de la sous-thalamotomie unilatérale sur les mécanismes inhibiteurs a également été rapporté par le même groupe d'étude. De manière inattendue, la vitesse d'arrêt d'une action initiée a été améliorée après lésion STN.

La sous-thalamotomie n'a jamais été largement acceptée en raison de préoccupations concernant l'hémiballisme principalement dues à des observations chez l'homme avec un accident vasculaire cérébral dans la région du sous-thalamus (Purdon Martin 1927) et par la confirmation dans les années 1940 par Whittier et Mettler qui ont pu reproduire expérimentalement ceci par voie sous-thalamique. lésions chez les primates. Les arguments contre un tel dogme ont été amplement discutés il y a des années, ce qui a conduit à comprendre que l'état parkinsonien modifie le seuil de l'hémiballisme après une lésion du STN.

La modalité ExAblate permet de créer une lésion focalisée très précise sans perturber les autres voies motrices ou noyaux. Afin de tester la faisabilité de l'utilisation du système ExAblate Neuro pour l'ablation du noyau sous-thalamique, deux patients (Université de Virginie) ont été traités de manière active en utilisant une dose d'énergie sublétale (50-54⁰C). Les sujets ont été observés pendant 30 jours sans développer d'effets indésirables tels que l'aggravation des mouvements involontaires. Puisqu'il n'y avait pas d'effets indésirables d'aggravation des mouvements involontaires, le traitement réel de deuxième étape a ensuite été effectué. Encore une fois, aucun effet indésirable de l'aggravation des mouvements involontaires n'a été observé. Le profil de sécurité reste favorable.

Fait intéressant, la justification du choix des températures cibles de 50-54⁰C comme lésion « sous-thérapeutique/test » était basée sur l'expérience acquise au cours de l'étude de faisabilité pour Essential Tremor sous IDE # G10016969 et la lésion préclinique dans un modèle porcin. Chez 15 patients atteints de TE, l'apparition typique de phénomènes neurologiques (c'est-à-dire de symptômes sensoriels) ou de suppression des tremblements est observée lorsque les températures maximales de voxel sur la thermographie IRM ont atteint les ⁰C bas de 50. Il a été observé que l'effet de tremblement se produit d'abord au cours du processus de lésion titré avec suppression transitoire du tremblement postural et de repos. Plus tard, à des températures plus élevées de 55-65⁰C, l'effet de tremblement devient plus durable. De plus, le changement de signal T2 sur l'IRM n'est généralement pas visible de manière aiguë dans le thalamus humain jusqu'à ce que les températures maximales du voxel approchent cette plage de 55 à 65⁰C. Ces températures plus élevées ont entraîné des volumes de thalamotomie comparables aux lésions radiofréquences traditionnelles où le diamètre est devenu maximal à 1 semaine (moyenne = 171 mm3) et mesurait 6,8 mm de diamètre. Bientôt à un et trois mois, les volumes de thalamotomie HIFU ont diminué à 55 et 14 mm3, respectivement.

Ainsi, de petites lésions avec des effets cliniques réversibles se produiraient en confinant la première lésion sous-thérapeutique/test à 50-54⁰C. L'objectif du traitement thérapeutique doit être d'effectuer les températures maximales finales de voxel de 55-65⁰C, ce qui se traduira par une ablation cible substantielle qui est analogue au volume atteint avec les lésions RF contemporaines.

La justification de la sous-thalamotomie unilatérale pour la MP avancée est résumée comme suit :

1. Une lésion stéréotaxique bien placée est aussi efficace que la DBS.
2. Il a été démontré que la sous-thalamotomie par radiofréquence stéréotaxique améliore les caractéristiques motrices de la MP .
3. Le risque de mouvements involontaires comme l'hémichorée-ballisme après une sous-thalamotomie chez l'homme est d'environ 15 %, mais seulement chez les 9 % des patients, une deuxième procédure (pallidotomie) a été nécessaire pour traiter les dyskinésies.
4. Les études de DBS dans la MP ont toujours montré des résultats équivalents entre les cibles stéréotaxiques : STN et GPi.
5. Le sous-thalamus se prête à une ablation guidée par l'image car il est petit et facilement visualisé avec l'IRM contemporaine.
6. La DBS, bien qu'efficace pour la MP avancée, présente des complexités pour les patients, leurs soignants et leurs médecins et comporte potentiellement un risque plus élevé que la lésion médiée par ExAblate.

Résumé Sur la base d'études animales et humaines publiées, la sous-thalamotomie transcrânienne ExAblate peut être aussi sûre et aussi efficace que n'importe lequel des traitements chirurgicaux dans le cadre de la norme de soins actuellement acceptée, y compris les lésions RF et la DBS. Une lésion unilatérale du noyau sous-thalamique a montré une réduction des symptômes moteurs controlatéraux dans la MP. L'utilisation d'ExAblate Transcranial MRgHIFU pour créer la sous-thalamotomie présente plusieurs avantages potentiels par rapport aux thérapies actuelles, notamment le fait que la lésion transcrânienne peut être réalisée de manière précise avec une surveillance clinique et radiographique simultanée et continue. Si le potentiel de la sous-thalamotomie transcrânienne ExAblate peut être réalisé, il pourrait supplanter les techniques de radiofréquence et de radiochirurgie et fournir une procédure alternative viable pour les sujets envisageant la DBS.

Cette étude inclura dix patients atteints de la maladie de Parkinson qui seront traités par une sous-thalamotomie unilatérale réalisée par MRIgHIFU et suivis en ouvert pendant jusqu'à 6 mois pour démontrer l'innocuité et le bénéfice durable.