Subthalamotomy av ExAblate Transcranial System för att behandla motoriska egenskaper vid Parkinsons sjukdom

Detta ExAblate Transcranial-system byggdes ovanpå ExAblate Body-systemteknologin, som har fått EMA- och CE-godkännanden för behandling av livmoderfibroider och palliation av benmetastaser, och som för närvarande utvärderas under olika EMA-undantag för utredningsanordningar "IDE". Det bör noteras att ExAblate Transcranial/Neuro har erhållit CE-godkännande (dec-2012).

Det finns många potentiella fördelar med att använda ExAblate transkraniell subtalamotomi för behandling av idiopatisk PD:

• Proceduren är transkraniell och kräver inget snitt, inget borrhål och ingen elektrod. Risken för hemorragisk komplikation bör minskas, och denna procedur bör eliminera risken för infektiösa komplikationer.
• Till skillnad från stereotaktisk strålkirurgi använder ExAblate Transcranial System inte joniserande strålning och medför ingen risk för strålningsinducerad tumörbildning. Effekterna är omedelbara och inte latenta som vid strålkirurgi.
• Till skillnad från radiofrekvensablation kan ExAblate Transcranial System termisk lesion utföras utan öppen kirurgi.
• ExAblate-behandlingen kan övervakas i realtid med MR och MR-termisk återkoppling som möjliggör omedelbar bekräftelse av målinriktningsprocessen. Dessutom kan behandlingen övervakas med kliniska tester.
• Till skillnad från DBS-behandling finns det ingen implanterad hårdvara, ingen oro för interferens med externa källor till elektromagnetiskt brus, inget behov av omfattande uppföljning för programmering och inget behov av periodiskt batteribyte.

ExAblate Transkraniell behandling kan representera en enklare behandlingsalgoritm för en patient som lider av en komplicerad sjukdomsprocess som PD. Timmar av kliniktid kommer att sparas från DBS-enhetshantering och ersättnings- och hälsovårdskostnader kan reduceras avsevärt.

- Rationellt för ExAblate Transcranial System subtalamotomy for the Treatment of PD Konceptuellt verkar lesion av subthalamus logiskt eftersom prekliniska studier har bekräftat rollen av subthalamuskärnan i utvecklingen av parkinsonism och av det faktum att det experimentella Parkinson-tillståndet av MPTP kan lindras genom att exocytotiska eller termolytiska lesioner av STN. Dessutom har kliniska studier av djup hjärnstimulering som riktar sig till den subthalamiska kärnan visat att denna kärna är den mest effektiva för behandling av avancerad Parkinsons sjukdom.

Ur ett kliniskt perspektiv har ensidig subtalamotomi för medicinrefraktär Parkinsons sjukdom verkligen visat sig vara fördelaktig för att lindra kontralaterala motoriska symtom utanför medicinering i flera serier. Den största och bäst rapporterade erfarenheten kommer från CIREN (La Habana, Kuba) där detta projekt initierades och leddes av Prof. Jose Obeso under en 10-årsperiod, vilket ledde till en stor samlad erfarenhet. Detta beskrevs för 89 patienter som följdes i upp till 36 månader. I dessa rapporter noterades betydande förbättringar av UPDRS-värderingar med bradykinesi, stelhet och tremor. Förbättringar kvarstod vid två år och var mest uttalade för tremor. När det gäller tillståndet "på" reducerades kontralateral dyskinesi under den tvååriga studien och medeldosen av Levodopa minskade med 34-47 % medan den totala tiden utan dyskinesi ökade fyra gånger. I studien noterades signifikanta minskningar i del tre av UPDRS utan medicinering vid 12 (50 %), 24 (30 %) och 36 månader (18 %) efter ensidig subtalamotomi. I "på"-tillståndet förbättrades kontralateral dyskinesi under den 3-åriga studieperioden även om ipsilateral dyskinesi gradvis förvärrades under denna tid. Hos ett begränsat antal patienter genomfördes bilateralt steg (N-7) och simultan (N-11) subtalamotomi utan större biverkningar och mycket signifikant motorisk förbättring. Kognitiva förändringar fastställdes specifikt prospektivt utan tecken på försämring. På senare tid rapporterades också effekten av ensidig subtalamotomi på hämmande mekanismer från samma studiegrupp. Oväntat förbättrades hastigheten för att stoppa en påbörjad åtgärd efter STN-skada.

Subtalamotomi har aldrig blivit allmänt accepterad på grund av oro för hemiballism, främst på grund av observationer hos människor med stroke i regionen av subthalamus (Purdon Martin 1927) och genom bekräftelsen på 1940-talet av Whittier och Mettler som experimentellt kunde reproducera detta genom subtalamus. lesioner hos primater. Argument mot sådana dogmer diskuterades rikligt för flera år sedan, vilket ledde till förståelsen att parkinsontillståndet ändrar tröskeln till hemiballism efter STN-skada.

ExAblate-modaliteten tillåter att en mycket exakt fokuserad lesion skapas utan störningar av andra motorvägar eller kärnor. För att testa genomförbarheten av att använda ExAblate Neuro-systemet för ablation av subtalamuskärnan behandlades två patienter (University of Virginia) aktivt med en subletal dos energi (50-54⁰C). Försökspersonerna observerades i 30 dagar utan att utveckla några negativa effekter som förvärrade ofrivilliga rörelser. Eftersom det inte fanns några negativa effekter av försämrade ofrivilliga rörelser, utfördes sedan den faktiska andra etappens behandling. Återigen observerades inga negativa effekter av förvärrade ofrivilliga rörelser. Säkerhetsprofilen är fortsatt god.

Intressant nog var motiveringen för att välja måltemperaturer på 50-54⁰C som en "subterapeutisk/test" lesion baserad på erfarenheten som förvärvats under genomförbarhetsstudien för Essential Tremor under IDE # G10016969 och preklinisk lesion i en svinmodell. Hos 15 patienter med ET observeras den typiska uppkomsten av neurologiska fenomen (dvs. sensoriska symtom) eller tremorsuppression när de högsta voxeltemperaturerna på MR-termografi nådde de låga 50-talet ⁰C. Det observerades att tremoreffekten först inträffar under den titrerade lesionsprocessen med övergående undertryckande av postural och vilotremor. Senare vid högre temperaturer på 55-65⁰C blir tremoreffekten mer bestående. Också T2-signalförändringar på MRT är vanligtvis inte synliga akut i mänsklig thalamus förrän maximal voxeltemperatur närmar sig detta 55-65⁰C-intervall. Dessa högre temperaturer resulterade i talamotomivolymer jämförbara med traditionella radiofrekventa lesioner där diametern blev maximal vid 1 vecka (medelvärde=171 mm3) och mätte 6,8 mm i diameter. Snart efter en och tre månader sjönk HIFU-talamotomivolymerna till 55 respektive 14 mm3.

Således skulle små lesioner med reversibla kliniska effekter uppstå genom att begränsa den första subterapeutiska/testlesionen till 50-54°C. Det terapeutiska behandlingsmålet måste vara att utföra den slutliga, maximala voxeltemperaturen på 55-65⁰C vilket kommer att resultera i en betydande målablation som är analog med den volym som uppnås med modern RF-skada.

Skälen för ensidig subtalamotomi för avancerad PD sammanfattas enligt följande:

1. En välplacerad stereotaktisk lesion är lika effektiv som DBS.
2. Stereotaktisk radiofrekvens subtalamotomi har visat sig förbättra de motoriska egenskaperna hos PD.
3. Risken för ofrivilliga rörelser som hemichorea-ballism efter subtalamotomi hos människor är cirka 15 %, men endast hos 9 % av patienterna behövdes en andra procedur (pallidotomi) för att behandla dyskinesierna.
4. Studier av DBS i PD har genomgående visat motsvarande resultat mellan de stereotaktiska målen: STN och GPi.
5. Subthalamus är mottaglig för en bildstyrd ablation eftersom den är liten och lätt att visualisera med modern MRT.
6. DBS, även om det är effektivt för avancerad PD, har komplexitet för patienter, deras vårdgivare och deras läkare och medför potentiellt en högre risk än ExAblate-medierad lesion.

Sammanfattning Baserat på publicerade djur- och humanstudier kan ExAblate transkraniell subtalamotomi vara lika säker och effektiv som någon av de kirurgiska behandlingarna inom den för närvarande accepterade standarden för vård, inklusive RF-skada och DBS. En unilateral lesion av subthalamuskärnan har visat minskning av kontralaterala motoriska symtom vid PD. Att använda ExAblate Transcranial MRgHIFU för att skapa subtalamotomin har flera potentiella fördelar jämfört med nuvarande terapier inklusive det faktum att transkraniell lesion kan utföras på ett exakt sätt med samtidig såväl som kontinuerlig klinisk och radiografisk övervakning. Om potentialen för ExAblate transkraniell subtalamotomi kan realiseras, kan den ersätta radiofrekvens- och radiokirurgitekniker och ge ett genomförbart alternativt förfarande för personer som överväger DBS.

Denna studie kommer att inkludera tio patienter med Parkinsons sjukdom som kommer att behandlas med unilateral subtalamotomi utförd av MRIgHIFU och följas på ett öppet sätt i upp till 6 månader för att visa säkerhet och varaktig nytta.