Subthalamotomie durch ExAblate Transcranial System zur Behandlung motorischer Merkmale der Parkinson-Krankheit

Dieses ExAblate Transcranial-System wurde auf der ExAblate Body-Systemtechnologie aufgebaut, die EMA- und CE-Zulassungen für die Behandlung von Uterusmyomen und Knochenmetastasen-Palliation erhalten hat und derzeit im Rahmen verschiedener EMA-Ausnahmen für Prüfgeräte (IDE) bewertet wird. Es sei darauf hingewiesen, dass ExAblate Transcranial/Neuro die CE-Zulassung erhalten hat (Dezember 2012).

Es gibt viele potenzielle Vorteile für die Anwendung der transkraniellen ExAblate-Subthalamotomie zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Krankheit:

• Das Verfahren ist transkranial und erfordert keinen Einschnitt, kein Bohrloch und keine Elektrode. Das Risiko hämorrhagischer Komplikationen sollte reduziert werden, und dieses Verfahren sollte das Risiko infektiöser Komplikationen eliminieren.
• Im Gegensatz zur stereotaktischen Radiochirurgie verwendet das ExAblate Transcranial-System keine ionisierende Strahlung und birgt kein Risiko einer strahleninduzierten Tumorentstehung. Die Auswirkungen sind unmittelbar und nicht latent wie bei der Radiochirurgie.
• Im Gegensatz zur Radiofrequenzablation kann die thermische Läsion mit dem ExAblate Transcranial System ohne offene Operation durchgeführt werden.
• Die ExAblate-Behandlung kann in Echtzeit mit MRI- und MR-Thermo-Feedback überwacht werden, was eine sofortige Bestätigung des Targeting-Prozesses ermöglicht. Zusätzlich kann die Behandlung mit klinischen Tests überwacht werden.
• Im Gegensatz zur DBS-Behandlung gibt es keine implantierte Hardware, keine Bedenken hinsichtlich Interferenzen mit externen elektromagnetischen Rauschquellen, keine Notwendigkeit für umfangreiche Nachsorge für die Programmierung und keine Notwendigkeit für einen regelmäßigen Batteriewechsel.

ExAblate Transkranielle Behandlungen können einen einfacheren Behandlungsalgorithmus für einen Patienten darstellen, der an einem komplizierten Krankheitsprozess wie PD leidet. Durch die DBS-Geräteverwaltung werden viele Stunden Klinikzeit eingespart, und die Kosten für den Austausch und die Gesundheitsversorgung können erheblich gesenkt werden.

- Begründung für die Subthalamotomie des transkraniellen ExAblate-Systems zur Behandlung von PD Konzeptionell erscheint eine Läsion des Subthalamus logisch, da präklinische Studien die Rolle des subthalamischen Kerns bei der Entstehung von Parkinson bestätigt haben und durch die Tatsache, dass der experimentelle Parkinson-Zustand durch MPTP gelindert werden kann exozytotische oder thermolytische Läsionen des STN. Darüber hinaus haben klinische Studien zur Tiefenhirnstimulation, die auf den subthalamischen Kern abzielen, bewiesen, dass dieser Kern am wirksamsten für die Behandlung der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit ist.

Aus klinischer Sicht hat sich die einseitige Subthalamotomie bei medikamentenrefraktärer Parkinson-Krankheit sicherlich in mehreren Serien als vorteilhaft zur Linderung kontralateraler motorischer Symptome ohne Medikation erwiesen. Die größte und am besten berichtete Erfahrung stammt vom CIREN (La Habana, Kuba), wo dieses Projekt von Prof. Jose Obeso über einen Zeitraum von 10 Jahren initiiert und geleitet wurde, was zu einer großen gesammelten Erfahrung führte. Dies wurde für 89 Patienten beschrieben, die bis zu 36 Monate nachbeobachtet wurden. In diesen Berichten wurden signifikante Verbesserungen der UPDRS-Bewertungen mit Bradykinesie, Starrheit und Tremor festgestellt. Die Verbesserungen blieben nach zwei Jahren bestehen und waren am ausgeprägtesten beim Tremor. In Bezug auf den „On“-Zustand wurde die kontralaterale Dyskinesie während der zweijährigen Studie reduziert und die mittlere Levodopa-Dosis wurde um 34–47 % verringert, während die gesamte On-Zeit ohne Dyskinesie um das Vierfache zunahm. In der Studie wurden signifikante Reduktionen in Teil drei der medikamentenfreien UPDRS nach 12 (50 %), 24 (30 %) und 36 Monaten (18 %) nach einseitiger Subthalamotomie festgestellt. Im "Ein"-Zustand verbesserte sich die kontralaterale Dyskinesie während der 3-jährigen Studiendauer, obwohl sich die ipsilaterale Dyskinesie während dieser Zeit zunehmend verschlechterte. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten wurde eine bilaterale gestufte (N-7) und gleichzeitige (N-11) Subthalamotomie ohne größere Nebenwirkungen und eine hochsignifikante motorische Verbesserung durchgeführt. Kognitive Veränderungen wurden spezifisch prospektiv ohne Hinweise auf eine Verschlechterung festgestellt. In jüngerer Zeit wurde von derselben Studiengruppe auch über die Auswirkungen einer einseitigen Subthalamotomie auf Hemmmechanismen berichtet. Unerwarteterweise wurde die Geschwindigkeit des Stoppens einer initiierten Aktion nach einer STN-Läsion verbessert.

Die Subthalamotomie wurde aufgrund von Bedenken wegen Hemiballismus nie allgemein akzeptiert, hauptsächlich aufgrund von Beobachtungen bei Menschen mit Schlaganfall in der Region des Subthalamus (Purdon Martin 1927) und durch die Bestätigung in den 1940er Jahren durch Whittier und Mettler, die dies durch Subthalamus experimentell reproduzieren konnten Läsionen bei Primaten. Argumente gegen ein solches Dogma wurden vor Jahren ausführlich diskutiert, was zu dem Verständnis führte, dass der Parkinson-Zustand die Schwelle zum Hemiballismus nach einer STN-Läsion modifiziert.

Mit der ExAblate-Modalität kann eine sehr präzise fokussierte Läsion erzeugt werden, ohne andere motorische Bahnen oder Kerne zu stören. Um die Durchführbarkeit der Verwendung des ExAblate Neuro-Systems für die Ablation des subthalamischen Kerns zu testen, wurden zwei Patienten (University of Virginia) mit einer subletalen Energiedosis (50-54 °C) aktiv scheinbehandelt. Die Probanden wurden 30 Tage lang beobachtet, ohne Nebenwirkungen wie eine Verschlechterung unwillkürlicher Bewegungen zu entwickeln. Da keine nachteiligen Auswirkungen einer Verschlechterung der unwillkürlichen Bewegungen auftraten, wurde dann die eigentliche Behandlung der zweiten Stufe durchgeführt. Auch hier wurden keine nachteiligen Auswirkungen einer Verschlechterung der unwillkürlichen Bewegungen beobachtet. Das Sicherheitsprofil bleibt günstig.

Interessanterweise basierte die Begründung für die Auswahl von Zieltemperaturen von 50–54 °C als „subtherapeutische/Test“-Läsion auf den Erfahrungen, die während der Machbarkeitsstudie für Essential Tremor unter IDE # G10016969 und vorklinischen Läsionen in einem Schweinemodell gesammelt wurden. Bei 15 Patienten mit ET wird das typische Einsetzen von neurologischen Phänomenen (dh sensorischen Symptomen) oder Tremorunterdrückung beobachtet, wenn die Spitzentemperaturen der Voxel in der MR-Thermographie die niedrigen 50 °C erreichten. Es wurde beobachtet, dass der Tremoreffekt zuerst während des titrierten Läsionsprozesses mit vorübergehender Unterdrückung von Haltungs- und Ruhetremor auftritt. Später bei höheren Temperaturen von 55-65⁰C wird der Zittereffekt nachhaltiger. Auch die Änderung des T2-Signals im MRT ist im menschlichen Thalamus normalerweise nicht akut sichtbar, bis sich die Spitzen-Voxeltemperaturen diesem Bereich von 55–65 °C nähern. Diese höheren Temperaturen führten zu Thalamotomievolumina, die mit herkömmlichen Hochfrequenzläsionen vergleichbar waren, bei denen der Durchmesser nach 1 Woche maximal wurde (Mittelwert = 171 mm3) und einen Durchmesser von 6,8 mm maß. Bald nach einem bzw. drei Monaten sank das Volumen der HIFU-Thalamotomie auf 55 bzw. 14 mm3.

Somit würden kleine Läsionen mit reversiblen klinischen Wirkungen auftreten, wenn die erste subtherapeutische Läsion/Testläsion auf 50–54°C beschränkt würde. Das therapeutische Behandlungsziel muss darin bestehen, die endgültigen Voxel-Spitzentemperaturen von 55-65⁰C zu erreichen, was zu einer erheblichen Zielablation führt, die analog zu dem Volumen ist, das mit zeitgenössischer HF-Läsionierung erreicht wird.

Die Gründe für eine einseitige Subthalatomie bei fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung lassen sich wie folgt zusammenfassen:

1. Eine gut platzierte stereotaktische Läsion ist ähnlich wirksam wie DBS.
2. Es hat sich gezeigt, dass die stereotaktische Radiofrequenz-Subthalamotomie die motorischen Eigenschaften der Parkinson-Krankheit verbessert.
3. Das Risiko für unwillkürliche Bewegungen wie Hemichorea-Ballismus nach einer Subthalamotomie beim Menschen beträgt etwa 15 %, aber nur bei 9 % der Patienten war ein zweiter Eingriff (Pallidotomie) zur Behandlung der Dyskinesien erforderlich.
4. Studien von DBS bei PD haben durchweg gleichwertige Ergebnisse zwischen den stereotaktischen Zielen gezeigt: STN und GPi.
5. Der Subthalamus eignet sich für eine bildgeführte Ablation, da er klein ist und sich mit der modernen MRT leicht darstellen lässt.
6. DBS ist zwar bei fortgeschrittener PD wirksam, aber für Patienten, ihre Pflegekräfte und ihre Ärzte kompliziert und birgt möglicherweise ein höheres Risiko als eine durch ExAblate vermittelte Läsion.

Zusammenfassung Basierend auf veröffentlichten Tier- und Humanstudien kann die transkranielle Subthalamotomie von ExAblate genauso sicher und effektiv sein wie alle chirurgischen Behandlungen innerhalb des derzeit anerkannten Behandlungsstandards, einschließlich RF-Läsion und DBS. Eine einseitige Läsion des Nucleus subthalamicus hat eine Verringerung der kontralateralen motorischen Symptome bei PD gezeigt. Die Verwendung von ExAblate Transcranial MRgHIFU zur Erstellung der Subthalamotomie hat mehrere potenzielle Vorteile gegenüber aktuellen Therapien, einschließlich der Tatsache, dass transkranielle Läsionen auf präzise Weise mit gleichzeitiger sowie kontinuierlicher klinischer und radiologischer Überwachung durchgeführt werden können. Wenn das Potenzial der transkraniellen ExAblate-Subthalamotomie ausgeschöpft werden kann, könnte sie Hochfrequenz- und radiochirurgische Techniken verdrängen und ein praktikables alternatives Verfahren für Patienten darstellen, die DBS in Betracht ziehen.

Diese Studie wird zehn Patienten mit Parkinson-Krankheit umfassen, die mit einer unilateralen Subthalamotomie behandelt werden, die durch MRIgHIFU durchgeführt und bis zu 6 Monate offen nachbeobachtet wird, um die Sicherheit und den anhaltenden Nutzen zu demonstrieren.