Subthalamotomy av ExAblate Transcranial System for å behandle motoriske egenskaper ved Parkinsons sykdom

Dette ExAblate Transcranial-systemet ble bygget på toppen av ExAblate Body-systemteknologien, som har mottatt EMA- og CE-godkjenninger for behandling av uterine fibroider og benmetastasering, og blir for tiden evaluert under ulike EMA Investigational Device Exemptions "IDE". Det skal bemerkes at ExAblate Transcranial/Neuro har mottatt CE-godkjenning (des-2012).

Det er mange potensielle fordeler ved å bruke ExAblate Transcranial subthalamotomy for behandling av idiopatisk PD:

• Prosedyren er transkraniell og krever ingen snitt, ingen borehull og ingen elektrode. Risikoen for hemorragisk komplikasjon bør reduseres, og denne prosedyren bør eliminere risikoen for smittsomme komplikasjoner.
• I motsetning til stereotaktisk radiokirurgi, bruker ikke ExAblate Transcranial system ioniserende stråling og har ingen risiko for strålingsindusert tumorigenese. Effektene er umiddelbare og ikke latente som ved strålekirurgi.
• I motsetning til radiofrekvensablasjon, kan ExAblate Transcranial system termisk lesjon utføres uten åpen kirurgi.
• ExAblate-behandlingen kan overvåkes i sanntid med MR og MR-termisk tilbakemelding som tillater umiddelbar bekreftelse av målrettingsprosessen. I tillegg kan behandlingen overvåkes med klinisk testing.
• I motsetning til DBS-behandling er det ingen implantert maskinvare, ingen bekymring for interferens med eksterne kilder til elektromagnetisk støy, ikke behov for omfattende oppfølging for programmering, og ikke behov for periodisk batteribytte.

ExAblate Transkranielle behandlinger kan representere en enklere behandlingsalgoritme for en pasient som lider av en komplisert sykdomsprosess som PD. Timer med klinikktid vil bli spart fra DBS enhetsadministrasjon, og utskiftings- og helsekostnader kan reduseres betydelig.

- Rasjonell for ExAblate Transcranial System subthalamotomy for Treatment of PD Konseptuelt virker lesjonering av subthalamus logisk siden prekliniske studier har bekreftet rollen til den subthalamuskjernen i utviklingen av parkinsonisme og ved at den eksperimentelle Parkinsontilstanden ved MPTP kan lindres ved hjelp av eksocytotiske eller termolytiske lesjoner av STN. Videre har kliniske studier av dyp hjernestimulering rettet mot subthalamuskjernen vist at denne kjernen er den mest effektive for behandling av avansert Parkinsons sykdom.

Fra et klinisk perspektiv har unilateral subtalamotomi for medisin-refraktær Parkinsons sykdom absolutt vist seg gunstig for lindring av kontralaterale off-medisinske motoriske symptomer i flere serier. Den største og best rapporterte erfaringen kommer fra CIREN (La Habana, Cuba) hvor dette prosjektet ble initiert og ledet av Prof. Jose Obeso over en 10-års periode som førte til en stor akkumulert erfaring. Dette ble beskrevet for 89 pasienter fulgt i opptil 36 måneder. I disse rapportene ble det notert betydelige forbedringer på UPDRS-vurderinger med bradykinesi, rigiditet og skjelving. Forbedringene holdt seg ved to år og var mest uttalt for skjelving. Når det gjelder "på"-tilstanden, ble kontralateral dyskinesi redusert i løpet av den toårige studien og gjennomsnittlig dose av Levodopa ble redusert med 34-47 % mens totalen på tid uten dyskinesi økte firedoblet. I studien ble det notert signifikante reduksjoner i del tre av UPDRS uten medisinering ved 12 (50 %), 24 (30 %) og 36 måneder (18 %) etter unilateral subtalamotomi. I "på"-tilstand ble kontralateral dyskinesi forbedret gjennom den 3-årige studieperioden, selv om ipsilateral dyskinesi gradvis forverret seg i løpet av denne tiden. Hos et begrenset antall pasienter ble bilateral faset (N-7) og samtidig (N-11) subtalamotomi utført uten store bivirkninger og svært signifikant motorisk forbedring. Kognitive endringer ble spesifikt konstatert prospektivt uten tegn på forverring. Nylig ble virkningen av ensidig subtalamotomi på hemmende mekanismer også rapportert fra samme studiegruppe. Uventet ble hastigheten for å stoppe en igangsatt handling forbedret etter STN-lesjon.

Subthalamotomy har aldri blitt allment akseptert på grunn av bekymringer for hemiballismus, først og fremst på grunn av observasjoner hos mennesker med hjerneslag i regionen av subthalamus (Purdon Martin 1927) og av bekreftelsen på 1940-tallet av Whittier og Mettler som var i stand til å eksperimentelt reprodusere dette ved subthalamus. lesjoner hos primater. Argumenter mot slike dogmer ble rikelig diskutert for mange år siden, noe som førte til forståelsen av at den parkinsonske staten endrer terskelen til hemiballisme etter STN-lesjon.

ExAblate-modaliteten gjør det mulig å lage en svært presis fokusert lesjon uten forstyrrelser av andre motorveier eller kjerner. For å teste muligheten for å bruke ExAblate Neuro-systemet for ablasjon av den subthalamiske kjernen ble to pasienter (University of Virginia) aktiv-sham-behandlet med en subletal dose energi (50-54⁰C). Forsøkspersonene ble observert i 30 dager uten å utvikle noen bivirkninger som forverrede ufrivillige bevegelser. Siden det ikke var noen negative effekter av forverrede ufrivillige bevegelser, ble den faktiske andre trinnsbehandlingen deretter utført. Igjen ble ingen bivirkninger av forverrede ufrivillige bevegelser observert. Sikkerhetsprofilen er fortsatt gunstig.

Interessant nok var begrunnelsen for å velge måltemperaturer på 50-54⁰C som en "subterapeutisk/test"-lesjon basert på erfaringen som ble oppnådd under mulighetsstudien for Essential Tremor under IDE # G10016969 og preklinisk lesjon i en svinemodell. Hos 15 pasienter med ET observeres det typiske utbruddet av nevrologiske fenomener (dvs. sensoriske symptomer) eller tremorsuppresjon når de maksimale voxel-temperaturene på MR-termografi nådde de lave 50-tallet ⁰C. Det ble observert at tremoreffekten først oppstår under den titrerte lesjonsprosessen med forbigående undertrykkelse av postural og hviletremor. Senere ved høyere temperaturer på 55-65⁰C blir tremoreffekten mer varig. Også T2-signalendring på MR er vanligvis ikke synlig akutt i human thalamus før topp voxel-temperaturer nærmer seg dette området 55-65⁰C. Disse høyere temperaturene resulterte i thalamotomyvolumer sammenlignbare med tradisjonelle radiofrekvenslesjoner hvor diameteren ble maksimal etter 1 uke (gjennomsnitt = 171 mm3) og målt 6,8 mm i diameter. Snart etter én og tre måneder sank HIFU-talamotomivolumene til henholdsvis 55 og 14 mm3.

Små lesjoner med reversible kliniske effekter vil således oppstå ved å begrense den første subterapeutiske/testlesjonen til 50-54⁰C. Det terapeutiske behandlingsmålet må være å utføre de endelige, maksimale voxel-temperaturene på 55-65⁰C som vil resultere i en betydelig målablasjon som er analog med volumet oppnådd med moderne RF-lesjon.

Begrunnelsen for ensidig subtalamotomi for avansert PD er oppsummert som følger:

1. En godt plassert stereotaktisk lesjon er like effektiv som DBS.
2. Stereotaktisk radiofrekvens subtalamotomi har vist seg å forbedre de motoriske egenskapene til PD.
3. Risikoen for ufrivillige bevegelser som hemichorea-ballisme etter subthalamotomi hos mennesker er omtrent 15 %, men bare hos 9 % av pasientene var det nødvendig med en ny prosedyre (pallidotomi) for å behandle dyskinesiene.
4. Studier av DBS i PD har konsekvent vist tilsvarende resultater mellom de stereotaktiske målene: STN og GPi.
5. Subthalamus er mottakelig for en bildeveiledet ablasjon fordi den er liten og lett visualisert med moderne MR.
6. Selv om DBS er effektivt for avansert PD, har det kompleksitet for pasienter, deres omsorgspersoner og deres leger og har potensielt en høyere risiko enn ExAblate-mediert lesjon.

Sammendrag Basert på publiserte dyre- og menneskestudier kan ExAblate Transcranial subthalamotomy være like sikker og effektiv som alle de kirurgiske behandlingene innenfor den nåværende aksepterte standarden for omsorg, inkludert RF-lesjon og DBS. En unilateral lesjon av subthalamuskjernen har vist reduksjon av kontralaterale motoriske symptomer ved PD. Bruk av ExAblate Transcranial MRgHIFU for å lage subtalamotomien har flere potensielle fordeler i forhold til nåværende terapier, inkludert det faktum at transkraniell lesjon kan utføres på en presis måte med samtidig så vel som kontinuerlig klinisk og radiografisk overvåking. Hvis potensialet til ExAblate Transcranial subthalamotomy kan realiseres, kan det erstatte radiofrekvens- og radiokirurgiske teknikker og gi en levedyktig alternativ prosedyre for personer som vurderer DBS.

Denne studien vil inkludere ti pasienter med Parkinsons sykdom som vil bli behandlet med ensidig subtalamotomi utført av MRIgHIFU og fulgt på en åpen måte i opptil 6 måneder for å demonstrere sikkerhet og vedvarende fordel.