Účinnost a bezpečnost mirabegronu ve srovnání se solifenacinem při léčbě hyperaktivního močového měchýře

Úvod:

Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) je definován Mezinárodní společností pro kontinenci jako urgentní močení, s urgentní inkontinencí nebo bez ní, obvykle se zvýšenou denní frekvencí a nykturií při absenci prokázané infekce nebo jakékoli jiné patologie.

Epidemiologická data naznačují, že syndrom OAB je přítomen asi u 10,7 % všech dospělých mužů a žen, ačkoli míra prevalence se u obou pohlaví zvyšuje se stárnutím. Celosvětová prevalence OAB se odhaduje jako vyšší u žen než u mužů (11,6 % vs. 9,7 %). Jde o chronický komplex symptomů, který může podstatně zhoršit kvalitu života. Prevalence symptomů dolních močových cest (LUTS), OAB a urgentní inkontinence moči je značná, postihuje ženy i muže a vede ke značné morbiditě, osobním nákladům a zdravotní ekonomické zátěži.

Počáteční léčba využívá konzervativní opatření, jako je doporučení ohledně tekutin a trénink močového měchýře.

Antimuskarinová léčiva (např. Solifenacin sukcinát) jsou stále hlavním pilířem perorální farmakologické léčby OAB, uvolňují detruzorový sval a snižují senzorické symptomy během fáze skladování mikce inhibicí subtypů muskarinových receptorů, M2 a M3. Oba podtypy jsou exprimovány ve více tkáních, což zvyšuje riziko obtěžujících, anticholinergních nežádoucích účinků (AE), jako je sucho v ústech, což je spolu s nedostatečnou účinností nejčastěji uváděným důvodem pro přerušení antimuskarinové léčby.

Nedávné pokroky v chápání OAB identifikovaly tři β-adrenoceptorové podtypy β1, β2 a β3 ve svalu detruzoru a urotelu. β3-adrenoceptor je převládajícím podtypem β-receptoru v lidském močovém měchýři.

Agonisté β3-adrenoceptoru uvolňují hladkou svalovinu detruzoru během fáze ukládání močového měchýře a zvyšují kapacitu močového měchýře, aniž by negativně ovlivnili parametry vyprazdňování, včetně maximálního průtoku moči (Qmax), tlaku detruzoru při Qmax (PdetQmax) a reziduálního objemu.

Agonista β3-adrenoceptoru, mirabegron, který působí prostřednictvím jiného mechanismu účinku než antimuskarinika, by mohl potenciálně zlepšit rovnováhu mezi účinností a snášenlivostí oproti současnému standardu péče při léčbě OAB. Ve čtyřech 12týdenních studiích fáze III mirabegron trvale prokázal převahu nad placebem, pokud jde o snížení epizod inkontinence a frekvence močení.

Hlavní nežádoucí účinky mirabegronu jsou hypertenze, zánět nosohltanu, bolesti hlavy a infekce močových cest. Sucho v ústech a zácpa jsou podobné jako u placeba, ale nižší než u solifenacinu sukcinátu.

Několik studií zjistilo, že mirabegron je účinný a dobře tolerovaný u OAB. Jedna srovnávací studie mezi mirabegronem a solifenacinem prokázala, že mirabegron není horší než solifenacin. Ale všechny studie provedené průmyslově sponzorované. V Bangladéši žádná taková studie dříve provedena nebyla. Je tedy časově náročné provést v této zemi srovnávací studii mezi bezpečností a účinností mirabegronu a solifenacinu u pacientů s hyperaktivním měchýřem.

Tento nový lékový agonista β3 adrenoceptoru mirabegron je dostupný jako 25mg jednou denně při léčbě OAB v Bangladéši.

Tato studie byla navržena tak, aby sledovala účinnost a bezpečnost mirabegronu ve srovnání se solifenacinem sukcinátem při léčbě hyperaktivního močového měchýře bez průmyslové podpory.

Hypotéza Nulová hypotéza (H0): Neexistuje žádný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti mirabegronu a solifenacinu sukcinátu při léčbě hyperaktivního močového měchýře.

Alternativní hypotéza (HA): Účinnost a bezpečnost mirabegronu je v léčbě hyperaktivního močového měchýře lepší než solifenacin sukcinát.

Cíl Obecný cíl Porovnat terapeutickou účinnost a bezpečnost mirabegronu v porovnání se solifenacinem sukcinátem v léčbě hyperaktivního močového měchýře.

Specifický cíl

• Porovnejte skóre symptomů hyperaktivního močového měchýře (OABSS) mezi oběma léčebnými skupinami.
• Zjistit frekvenci mikce a nykturii u obou léčených skupin a porovnat je.
• Zjistit urgentní a urgentní inkontinenci u obou léčených skupin a porovnat je.
• Porovnat nežádoucí účinky mirabegronu a solifenacinu sukcinátu na léčbu hyperaktivního močového měchýře.

Metodologie:

Typ studie: Nemocniční prospektivní randomizovaná kontrolovaná klinická studie.

Studijní období: červenec 2016 až listopad 2017.

Místo studia: Urologická klinika, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dháka, Bangladéš.

Studijní předmět:

Do této studie budou zařazeni muži a ženy ve věku alespoň 18 let s přetrvávajícími příznaky hyperaktivního močového měchýře (OAB) po dobu 3 měsíců nebo déle a budou léčeni jako ambulantní pacienti, kteří navštěvovali ambulantní oddělení urologie, BSMMU, Dhaka.

Technika odběru vzorků:

K odběru vzorku pro tuto studii bude použita technika záměrného vzorkování.

Patent přijde s příznaky OAB na urologické ambulanci nemocnice BSMMU budou vybrány podle kritérií pro zařazení a vyloučení pro tuto studii. Po písemném informovaném souhlasu bude celkem 82 přijato a rozděleno do dvou skupin randomizací. První účastník bude vybrán metodou loterie, zbytek účastníků bude zapsán alternativně do dvou skupin.

Metody Tato randomizovaná klinická studie bude prováděna na oddělení urologie, BSMMU, Dháka po obdržení souhlasu Institutional Review Board (IRB). Studijní populace bude vybírat na základě výběrových kritérií z pacienta navštěvovaného na ambulantním oddělení urologie, BSMMU, Dháka.

Hodnocení pacientů před farmakoterapií:

Studie začíná úvodní návštěvou, během níž byla odebrána kompletní anamnéza spolu s fyzikálním vyšetřením se zvláštním zřetelem na urogenitální a nervový systém. Digitální rektální vyšetření (DRE) bude provedeno k vyloučení jakéhokoli podezření na patologii pánve způsobující obstrukci vývodu močového měchýře (BOO) a neuropatický močový měchýř posouzením perianálního čití a análního tonu, bulbokavernózního reflexu a dalších relevantních neurologických vyšetření.

K vyloučení infekce močových cest (UTI) bude proveden laboratorní screening na Hb% a klinická chemie (krevní cukr, sérový kreatinin) a rutinní vyšetření moči a kultivace a citlivost. K vyloučení jakékoli obstrukční uropatie bude provedena ultrasonografie oblasti KUB s MCC a PVR. Provede se prostý rentgenový KUB k vyloučení onemocnění močových kamenů a jakékoli léze v páteři.

Po dokončení základního klinického hodnocení a zkoumání budou ti, kteří splňují kritéria pro zařazení, vybráni pro tuto studii.

Písemný informovaný souhlas bude odebrán všem subjektům studie, aniž by bylo využito jakékoli jejich slabosti. Pro studii bude od pacienta přijat dobře informovaný, dobrovolný, podepsaný písemný souhlas ve srozumitelném místním jazyce poté, co je přesvědčí, že jeho soukromí a důvěrnost budou chráněny.

Pro každého pacienta bude kompletní datový list obsahující údaje o pacientovi, příslušnou anamnézu, nález z vyšetření a příslušné základní vyšetření.

Všichni pacienti budou zařazeni do týdenního zaváděcího období, kdy budou instruováni, aby přestali užívat jakýkoli lék včetně jakýchkoli anticholinergik, pokud je dříve užívali. Pacientovi bude dodán mikční deník v bengálské verzi a bude instruován, aby si vyplnil 3denní mikční deník. Průměr tří dnů bude počítán za 24 hodin.

Skóre hyperaktivních symptomů bude vypočítáno dotazováním pacienta na močové symptomy za posledních 7 dní.

Datový list bude vyplněn po krátkém rozhovoru s pacientem v délce 15-20 minut.

Následovat:

Pacient v obou skupinách bude pravidelně sledován 12 týdnů v intervalu 4 týdnů.

Pacient bude vybaven mikčním deníkem v bengálské verzi a bude instruován, aby si při každé kontrolní návštěvě na konci 4, 8 a 12 týdnů léčby vyplnil 3denní mikční deník, aby se zaznamenal počet močení, urgence, urgentní inkontinence, nykturie, počet použitých vložek a vymočený objem každé mikce / 24 hodin během 3 po sobě jdoucích dnů. Průměr tří dnů bude počítán za 24 hodin.

Skóre hyperaktivních symptomů bude vypočítáno dotazováním pacienta na močové symptomy za posledních 7 dní při každé návštěvě.

Pacient bude hodnocen z hlediska jakýchkoli nežádoucích účinků během léčby, jako je sucho v ústech, zácpa, rozmazané vidění, hypertenze a bolest hlavy, které může kterýkoli zásah způsobit, a zaznamenat se také do předem navrženého sběrného listu dat. Závažnost každého z nežádoucích účinků bude hodnocena jako mírná, střední a závažná.

Pacient, který přestane užívat lék, bude z analýzy dat vyloučen. Všichni pacienti budou telefonicky smluveni jako plán návštěvy pro sledování po počáteční léčbě.

Technika vyprazdňování deníku:

Pokyn pro vyplnění 3denního mikčního deníku Prosíme o vyplnění mikčního deníku celkem 3 dny. V den, kdy začnete zaznamenávat události do anulačního deníku, vytiskněte v horní části deníku jméno a datum účastníka.

Začněte novou stránku pro každý den, kdy si deník vedete. Účastník si musí vést deník 3 celé po sobě jdoucí dny.

Měření funkčního zlepšení po intervenci:

Bude vycházet ze změn v počtu mikcí, urgence a urgentní inkontinence, epizod nykturie, počtu použitých vložek, vymočeném objemu každé mikce za 24 hodin a OABSS po 4, 8 a 12 týdnech lékové intervence. Tento záznam se porovná se základním záznamem.

Plán zpracování dat:

Nástroj pro sběr dat:

Sběrný list Název:Účinnost a bezpečnost mirabegronu ve srovnání se solifenacinem při léčbě hyperaktivního močového měchýře Jméno zkoušejícího: Dr. A. S. M. Kutub Uddin Awal Místo studia: Urologická klinika, BSMMU, Shahbag Dhaka.

Údaje o pacientovi:

Sériové číslo …………………………………. Datum……………. Název………………………………………………………. Věk……………… Pohlaví:-Muž/Žena Telefonní číslo…………………………………

Adresa:- současnost ……………………………………………………………………………………………………………………………………… …………………

Skupina:

1. mirabegron
2. Solifenacin sukcinát

Předkládání stížností:

1. Frekvence mikce za 24 hodin ………………………………………….
2. Naléhavé epizody za 24 hodin …………………………………
3. Epizody urgentní inkontinence za 24 hodin …………………………………..
4. Nokturie ………………………………………………………………………….
5. Vymočený objem každé mikce (ml)………………………………………
6. Skóre symptomů hyperaktivního močového měchýře (OABSS) …………………………

Související komorbidita:

1. Ne
2. Diabetes mellitus
3. Hypertenze
4. Mrtvice

Vyšetření:

1. Puls ………b/min,
2. TK… (mm Hg)

1.

Vyšetřování:

Hemoglobin ……………………gm/dl Náhodný cukr v krvi ………….. mmol/l. Sérový kreatinin …………mg/dl Moč R/M/E Pus buňky: 1= 0-4/HPF 2=≥ 5 HPF RBC: 1= 0-3/HPF 2=>3/HPF Kultura moči: 1= Pozitivní 2=Negativní USG KUB&P s MCC a PVR: MCC= PVR= Následná kontrola: (z vylučování mléka) 4 týdny 8 týdnů 12 týdnů

1. Frekvence mikce za 24 hodin
2. Naléhavé epizody za 24 hodin
3. Epizody urgentní inkontinence za 24 hodin
4. Epizody nykturie za 24 hodin
5. Vyprázdněný objem každé mikce (ml)
6. Skóre symptomů hyperaktivního močového měchýře (OABSS)

Nežádoucí události:

4 týdny 8 týdnů 12 týdnů Sucho v ústech Zácpa Rozmazané vidění Bolesti hlavy Hypertenze Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům Podpis zkoušejícího

Sběr dat:

Demografické informace, příslušná anamnéza, nálezy vyšetření a zprávy z vyšetřování a výsledek léčby všech subjektů studie budou zaznamenány do listu sběru dat.

Pacientovi bude dodána mikční mlékárna bengálské verze od a bude instruována, aby absolvovala 3denní mikční mlékárnu před medikací a každou plánovanou návštěvu v týdnu 4, 8 a 12, aby se zaznamenala frekvence močení, přítomnost urgence a urgentní inkontinence, nykturie epizod, počet použitých vložek a vymočený objem každé mikce. Průměr tří dnů bude počítán za 24 hodin.

Skóre hyperaktivních symptomů bude vypočítáno dotazováním pacienta na močové symptomy za posledních 7 dní před medikací a každou plánovanou návštěvou.

Jakékoli nepříznivé účinky během léčby, jako je sucho v ústech, zácpa, rozmazané vidění, bolest hlavy a hypertenze, které mohou způsobit oba zásahy, budou zaznamenány v předem navrženém sběru dat.

Pacient, který přestane užívat lék, bude z analýzy dat vyloučen. Všichni pacienti budou mít telefonickou smlouvu podle plánu pro sledování po počáteční léčbě.

Datový list se vyplní po krátkém rozhovoru, kontrole záznamů a dokumentů od pacientů.

Zpracování a analýza dat:

Čištění a redukce úprav dat bude prováděna s ohledem na opomenutí a nezákonné zadávání dat. Po sestavení budou data prezentována ve formě tabulek a obrázků podle potřeby. Po sběru dat budou všechna kvantitativní data vyjádřena jako průměr ± standardní odchylka a všechna kategorická data budou prezentována jako frekvence. Proměnná bude mezi skupinami porovnána pomocí Chikvadrát testu pro kvalitativní proměnnou (frekvence, nykturie, urgence) a dvouvzorkového Z-testu pro kvantitativní proměnnou (Overactive symptom score). Pro statistickou analýzu dat bude použit statistický software SPSS Statistics verze 19 (SPSS ,Chicago Illinois). Výsledky budou považovány za významné, pokud budou p-hodnota

Etické důsledky:

Etické schválení studie bude před zahájením této studie převzato od Institucionální revizní rady (I.R.B) BSMMU. Po schválení protokolu výzkumu komisí bude povolení ke studii odebráno od Urologické kliniky BSMMU . Cíle a cíle studie spolu s jejím postupem, riziky a přínosy této studie budou účastníkům studie vysvětleny ve snadno srozumitelném místním jazyce. Od všech subjektů studie bude odebrán písemný informovaný souhlas, aniž by bylo využito jakékoli jejich slabosti. Všichni účastníci studie budou mít zajištěnu adekvátní léčbu jakýchkoli komplikací vzniklých v souvislosti s účelem studie. Všechny subjekty studie budou ujištěny o své důvěrnosti a svobodě kdykoli odstoupit ze studie.

Strategie zajištění kvality:

Během období studie bude strategie zajišťování kvality udržována v každém kroku pečlivým prováděním studie a vyhýbáním se jakékoli zaujatosti. Pacient bude vybrán na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Před drogovou intervencí bude s pacienty provedeno řádné poradenství ohledně postupu, možných komplikací a jejich řešení. Data shromážděná pomocí dotazníku.

Operační definice:

Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB): Syndrom hyperaktivního močového měchýře (OAB) je definován Mezinárodní společností pro kontinenci jako nucení na močení, s urgentní inkontinencí nebo bez ní, obvykle se zvýšenou denní frekvencí a nykturií při absenci prokázané infekce nebo jakékoli jiné patologie.

Nadměrná aktivita detruzoru (DO): Jde o urodynamické pozorování charakterizované nedobrovolnou kontrakcí detruzoru během fáze plnění, která může být spontánní nebo vyprovokovaná a je příčinou hyperaktivního močového měchýře.

Frekvence mikce: Termín se používá k popisu potřeby močit častěji než obvykle. V této studii se za frekvenci močení považuje 8 nebo více močení za 24 hodin.

Naléhavost: Je to stížnost na náhlou nutkavou touhu močit, kterou je obtížné odložit.

Urgentní inkontinence: Je to stížnost na mimovolní únik moči, kterému obvykle předchází urgence.

Nokturie: Je to stížnost, že se jedinec musel v noci jednou nebo vícekrát probudit, aby se vyprázdnil.

Vymočený objem každé mikce: Je to objem moči vyloučené močovou trubicí při každé mikci.

Využití elektrod: Počet elektrod použitých během 24 hodin u pacienta s OAB.

Močení mléka: Používá se pro hodnocení počtu močení, přítomnosti urgence a urgentní inkontinence, epizod nykturie, použití vložek a vymočený objem každé mikce. Zde je pacientovi instruováno, aby dokončil 3denní vyprazdňování mléka před medikací a každou plánovanou návštěvou. (Příloha-) Skóre symptomů hyperaktivního močového měchýře (OABSS): Toto je skóre jednoho symptomu, které využívá dotazník pro kvantifikaci symptomu OAB. Vybranými symptomy pro dotazník jsou denní frekvence, noční frekvence, urgentní a urgentní inkontinence. Celkové skóre je jednoduchým součtem skóre čtyř symptomů. (Slepé střevo-)

Název formuláře informovaného souhlasu: účinnost a bezpečnost mirabegronu ve srovnání se solifenacinem při léčbě hyperaktivního močového měchýře

Úvod:

Já, Dr. A. S. M. Kutub Uddin Awal, pracuji jako student magistra chirurgie (MS) (urologie) na urologickém oddělení lékařské univerzity Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka. Vyšetřovatelé zkoumají léčbu hyperaktivního onemocnění močového měchýře, které obvykle postihuje občany dospělé věkové skupiny. Účastníci jsou vyzváni, aby o něm poskytli potřebné informace a účastnili se našeho výzkumu.

Záměrem tohoto „formuláře informovaného souhlasu“ je poskytnout účastníkovi nezbytné informace, které vám pomohou rozhodnout se, zda se tohoto výzkumu zúčastníte či nikoli. Účastník nebude muset učinit rozhodnutí hned teď. Účastník může diskutovat s kýmkoli, než přijmete rozhodnutí.

Cíl a metody:

Cílem tohoto „formuláře informovaného souhlasu“ je vrátit normální stav hyperaktivního močového měchýře samotnou perorální medikací bez jakékoli operace.

Tento výzkum bude provádět oddělení urologie, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University. Pro tento výzkum bude do studie zařazeno 82 pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, kteří budou navštěvovat ambulantní urologické oddělení, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University Hospital, Dhaka. V této studii existují dva typy léků k léčbě hyperaktivního močového měchýře. Jeden z nich, budete užívat jednu tabletu perorálně jednou denně. Budete se muset vrátit ke svému lékaři každé 4 týdny třikrát, abyste věděli výsledek výzkumu. Před každou další plánovanou návštěvou budete instruováni, abyste dokončili po sobě jdoucí 3 dny vylučování mléka. První návštěva zkoušejícího vás navštíví ve 4 týdnech, podruhé v 8 týdnech a poslední plánovaná návštěva ve 12 týdnech léčby.

Pokud se této studie zúčastníte, pak vás zapíšeme do naší studie a o všem budete podrobně informováni vaším lékařem.

Riziko ve výzkumu:

V tomto výzkumu může účastník čelit určitému riziku, které je podobné jako v případě jiných léků. Nejčastějšími poškozeními studie jsou sucho v ústech, zácpa, rozmazané vidění, bolest hlavy a hypertenze. Ale toto riziko je velmi malé ve prospěch vaší správné léčby. Toto poškození se vyvine u několika pacientů a obvykle je zvládnutelné bez léčby. Existuje však opatření pro řádnou léčbu všeho druhu s příslušnými lékaři a všemi nezbytnými zařízeními v rámci nemocnice.

Výhoda účastníka výzkumu:

Účastník bude mít z vaší účasti v tomto výzkumu osobní prospěch. Například získáte úspěšnější možnost léčby a rychle se zbavíte svých příznaků a zlepšíte kvalitu života. Zároveň bude účastníkovi poskytnuta možnost jako průkopník, který si vezme novou možnost léčby.

Alternativní:

Běžná léčba účastníka bude probíhat podle obecného léčebného postupu nemocnice, i když se účastník výzkumu nezúčastní.

Výdaje:

Chcete-li se zúčastnit tohoto výzkumu, žádný z účastníků nebude muset nést další výdaje ani vám nebude vyplacena žádná částka.

Důvěrnost:

Veškeré informace o výzkumu budou během výzkumu i po něm považovány za důvěrné. Pro usnadnění výzkumu vám bude přiděleno jedno identifikační (ID) číslo. Veškeré dokumenty s Vaším identifikačním číslem budou uzamčeny v kartotéce kanceláře. Osobní problém nebude použit pro analýzu dat, reportování a publikování a nebude sdělen nikomu kromě zkoušejícího výzkumu. Nikdo další se tedy s žádnými vašimi informacemi nemůže seznámit.

Dobrovolná účast:

Účast účastníka na tomto výzkumu je zcela dobrovolná. Účastník může odmítnout účast ve výzkumu nebo se během výzkumu můžete z výzkumu kdykoli odhlásit. Vaše léčba nebude kvůli tomu diferencovaná. Podepsáním tohoto dokumentu nebude porušeno žádné zákonné právo.

Dotazník:

Pokud má účastník nějaké dotazy, dejte nám prosím vědět. Pokusíme se na vaši otázku odpovědět co nejlépe. Pokud se účastník bude chtít v budoucnu na něco zeptat, můžete se obrátit na výzkumníka Dr. A.S.M. Kutub Uddin awal, oddělení urologie, místnost č. 430, blok č. C, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University Hospital, Shahbag, Dhaka.

Souhlas s potvrzením:

Vyjadřuji svou spokojenost po diskusi a s lékařem (lékařem, který mi bude provádět fyzikální vyšetření a léčbu) ohledně tohoto výzkumu. Beru na vědomí, že moje účast ve výzkumu je dobrovolná a mohu se kdykoli zdržet tohoto výzkumu, aniž bych za cokoli ručil. Přečetl(a) jsem si výše uvedené informace / výše uvedené informace jsem si přečetl(a) a ochotně vyjadřuji své prohlášení k účasti na tomto výzkumu.

Jméno účastníka:

Podpis účastníka:

Datum:

V případě negramotného účastníka:

Potvrzuji, že tento formulář souhlasu byl před účastníkem správně přečten a účastník má možnost položit dotaz. Potvrzuji, že účastník je zcela svobodný a vědomě souhlasí s účastí ve výzkumu.

Jméno svědka: Otisk palce účastníka:

Podpis svědka:

Datum:

.