Denosumab + PD-1 u subjektů s melanomem stadia III/IV

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas a povolení HIPAA k vydání osobních zdravotních informací.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Histologicky potvrzený primární melanom kůže nebo sliznice; (např. sinus, pochva, řitní otvor, gastrointestinální trakt); metastatické melanomy z neznámého primárního původu jsou povoleny, protože melanom neznámého primárního původu je biologicky podobný kožním melanomům.
5. Neresekabilní (nebo resekabilní) onemocnění stadia AJCC III/IV. Obojí by mělo být měřitelné podle kritérií RECIST v1.1. Pacienti s resekabilním objemným melanomem stadia IIIB, stadia IIIC nebo stadia IIID (≥2 cm v nejkratším průměru u lymfatických uzlin infiltrovaných nádorem a ≥2 cm v nejdelším průměru u nelymfatických uzlin infiltrovaných nádorem) mohou být rovněž zařazeni do studie podle uvážení hlavního řešitele.
6. Musí mít k dispozici a souhlas s odběrem archivovaných nádorových bloků z předchozích operací potvrzujících nebo léčících metastatické onemocnění (např. radikální disekce lymfatických uzlin); pokud nejsou k dispozici, mohou být zařazeni do studie, pokud souhlasí s biopsií nádoru před zahájením léčby.
7. Musí souhlasit s tím, že podstoupí jednu biopsii během léčby ve 4. týdnu studie; biopsie v 16. týdnu je volitelná.
8. Musí souhlasit s odebráním 100 ml krve pro účely studie v týdnu 1, v den 20+ nebo-2 (týden 4), v týdnu 16, týdnu 28, týdnu 40 a na konci léčby.

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je uvedeno níže; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 21 dnů před registrací.

   • Hemoglobin ≥ 10 g/dl bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (do 7 dnů od posouzení)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 1 000/mm3
   • Krevní destičky≥ 100 000/mm3
   • Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO
   • ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 × ULN
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 2 × ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN NEBO < 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN NEBO < 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
   • Sérový vápník ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl)
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před studijní léčbou. Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
11. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu. Perorální antikoncepce je vyžadována 14 dní před zahájením studované medikace až do 120 dnů po ukončení léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
12. Mužští pacienti s partnerkami musí mít předchozí vazektomii nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu – Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 150 dnů po poslední dávce studované terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
13. Ochotu a schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.
14. Předchozí radiační terapie je povolena za předpokladu, že byla dokončena ≥14 dní před zahájením léčby denosumabem a pacient se adekvátně zotavil z jakékoli související toxicity (stupeň ≤1 nebo stupeň ≤2, který je stabilní po dobu ≥3 měsíců).
15. Pokud pacientka dostávala adjuvantní léčbu, zejména ipilimumab a vysokou dávku interferonu, jakákoliv toxicita se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší. Toxicita 2. stupně přisuzovaná ipilimumabu z autoimunitních endokrinopatií, které vyžadují trvalou hormonální substituční terapii, jsou povoleny, pokud jsou adekvátně léčeny. To znamená, že pacienti by neměli užívat systémové steroidy pro léčbu kterékoli z těchto nebo jiných autoimunitních toxicit (např. kolitida, vyrážka).

Subjekty, které dříve dostávaly inhibitory PD-1 ve stadiu III (adjuvans) nebo ve stadiu IV, jsou povoleny, pokud:

1. interval mezi poslední dávkou adjuvantního inhibitoru PD-1 a datem relapsu (klinického nebo rentgenového) je alespoň 1 rok,
2. pokud subjekty, které dostaly léčbu pro stadium IV, měly protinádorovou odpověď (částečnou odpověď nebo úplnou odpověď) podle kritérií RECIST verze 1.1, ale přestali kvůli preferenci subjektu/zkoušejícího po dobu alespoň jednoho roku mezi poslední dávkou inhibitoru PD-1 a datem relapsu (klinického nebo rentgenového). Povolení pro tyto subjekty, které dříve dostávaly inhibitory PD-1 v adjuvantní léčbě (tj. žádné znalosti o klinickém přínosu) nebo následná definitivní protinádorová odpověď u metastatického stavu je založena na nedávné sérii případů subjektů, které reagovaly na opětovné podání inhibitoru PD-1, pokud dříve reagovaly na inhibitory PD-1. To znamená, že slábnoucí protinádorová imunita v nepřítomnosti (tj. >1 rok) kostimulace s inhibitory PD-1 může být důvodem recidivy rakoviny a NE primární rezistence inhibitorů PD-1.
3. jakékoli nežádoucí účinky, které se mohly objevit během předchozí expozice inhibitorům PD-1, nejsou závažné (tj. stupeň 1 nebo 2 podle kritérií CTCAE verze 5.0).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

   • nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a karcinom in situ děložního čípku,
   • Prostata v anamnéze, za předpokladu, že pacient není pod aktivní systémovou léčbou jinou než hormonální a má zdokumentovaný nedetekovatelný prostatický specifický antigen (PSA < 0,2 ng/ml),
   • Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/small lymfocytární lymfom (SLL) za předpokladu, že pacient má izolovanou lymfocytózu (Rai stadium O) a nevyžaduje systémovou léčbu [pro "B" příznaky, Richterova transformace, doba zdvojení lymfocytů (< 6 měsíců), lymfadenopatie nebo hepatosplenomegalie],
   • lymfom nebo jakýkoli typ nebo vlasatobuněčná leukémie za předpokladu, že pacient není na aktivní systémové léčbě a je v úplné remisi, jak dokládají pozitronová emisní tomografie (PET)/CT a biopsie kostní dřeně po dobu nejméně 3 měsíců,
   • Anamnéza jiné malignity za předpokladu, že pacient dokončil léčbu nebo léčbu nevyžaduje a je bez onemocnění po dobu ≥ 2 let. Pokud měl pacient během posledních 2 let jinou malignitu, z níž mohl být zcela vyléčen pouze chirurgickým zákrokem, nebo nevyžaduje jinou léčbu než pozorování dle uvážení specialisty, může zvážit zařazení do studie za podmínky, že riziko rozvoje recidivujícího nebo vzdáleného metastatického onemocnění na základě stagingového systému American Joint Committee in Cancer (AJCC) je menší než 30 % za 3 roky od původní diagnózy jiné malignity.
2. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS), které jsou symptomatické a vyžadují antiepileptika nebo kortikosteroidy (v jakékoli dávce). Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou asymptomatičtí (tj. nemají neurologické symptomy) alespoň 2 týdny před první dávkou zkušební léčby a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami by měli mít známky stabilních mozkových metastáz (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením) alespoň 2 týdny před první dávkou zkušební léčby. Pacienti s dříve léčenými, ale rostoucími mozkovými metastázami (nebo novými mozkovými metastázami, pokud nejsou žádné předchozí mozkové metastázy) jsou stále povoleni ve studii, pokud čistý růst již existujících mozkových lézí (nebo nových mozkových lézí, pokud žádné předchozí mozkové metastázy) nepřesahuje 1 cm v největším průměru, měřeno pomocí MRI mozku s IV kontrastem (například pacient s již existující mozkovou lézí, která se zvětšila o 6 mm v největším průměru a má také novou lézi, která měří 4 mm v největším průměru, může být stále zařazen do studie; alternativně může být zařazen pacient, který má novou mozkovou lézi, která měří 1 cm v největším průměru a žádný růst již existujících mozkových lézí. být stále zapsán do studia). Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu. Subjekty s leptomeningeálním onemocněním detekovaným buď MRI mozku nebo cytologií (např. lumbální punkce) jsou také vyloučeny.
3. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem, imunoterapií nebo chemoterapií během 28 dnů před studovanou léčbou (tj. zahájením léčby denosumabem). Léčba jakoukoli cílenou terapií (např. Inhibitory proteinkináz aktivovaných mitogenem (MAPK) je povoleno, pokud od poslední dávky léku uplynulo alespoň 15 dní.
4. Pacienti, kteří přerušují předchozí léčbu inhibitory tyrosinkinázy pro melanom, by měli tyto léky vynechat alespoň 15 dní před zahájením studijní léčby.
5. Předchozí terapie PD-1/PD-L1 v adjuvantní léčbě; jsou povoleny cílené terapie nebo předchozí ipilimumab v adjuvantní léčbě.
6. Jakýkoli stav, včetně laboratorních abnormalit, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil. To zahrnuje, ale není omezeno na závažné zdravotní stavy nebo psychiatrické onemocnění, které pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy ekvivalentní denním dávkám prednisonu 10 mg nebo vyšší (nebo ekvivalentní dávce jiných kortikosteroidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
8. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Mycobacterium Bacillus Tuberculosis).
9. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
10. Hypersenzitivita na nivolumab, pembrolizumab nebo denosumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
12. Má v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala systémové kortikosteroidy nebo známky intersticiálního plicního onemocnění nebo současnou aktivní, neinfekční pneumonitidu Epizodická, krátká (< 7 dní) expozice systémovým kortikosteroidům (např. steroidní zúžení u jedovatého břečťanu nebo exacerbace CHOPN) je povoleno.
13. Má v anamnéze akutní koronární příhodu (např. infarkt myokardu) do 3 měsíců od vstupu do studie, nekontrolované a symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu do 7 dnů před zahájením léčby.
15. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV 1/2 protilátky).
16. Známý sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na základní protilátku proti hepatitidě B, ale mají negativní antigen, budou před zařazením potřebovat negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). [Poznámka: Pacienti s pozitivním antigenem hepatitidy B nebo PCR budou vyloučeni].
17. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
18. Známé aktivní metabolické onemocnění kostí, jako je Pagetova choroba, Cushingova choroba, hyperprolaktinémie, za posledních 12 měsíců, známá osteoporóza v anamnéze, která je symptomatická (např. zlomeniny v anamnéze, bolesti kostí) nebo hyperkalcémie/hypokalcémie jakéhokoli typu (bezsérový vápník je více než 1,1 x horní hranice normálu (ULN) a méně než 0,9 x, dolní hranice normální hodnoty. LLN) za poslední 2 týdny od zahájení studie, která vyžaduje léčbu nad rámec suplementace vápníkem a vitaminem D.
19. Předchozí léčba denosumabem. Použití bisfosfonátů pro léčbu metastatického onemocnění kostí, ale ne pro hyperkalcémii malignity, je povoleno.
20. Anamnéza současných důkazů osteonekrózy nebo osteomyelitidy čelisti. Poznámka: Subjekt by měl být před zahájením studijní léčby odeslán k zubnímu lékaři kvůli špatnému chrupu nebo jiným zubním problémům, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohou zvýšit riziko osteonekrózy čelisti.