Denosumab + PD-1 bei Patienten mit Melanom im Stadium III/IV

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
4. Histologisch bestätigtes primäres Melanom der Haut oder Schleimhaut; (z.B. Sinus, Vagina, Anus, Magen-Darm-Trakt); metastasierende Melanome mit unbekanntem Primärtumor sind erlaubt, da Melanome mit unbekanntem Primärtumor kutanen Melanomen biologisch ähnlich sind.
5. Nicht resezierbare (oder resezierbare) Krankheit im AJCC-Stadium III/IV. Beide sollten nach den Kriterien von RECIST v1.1 messbar sein. Patienten mit resektablem massigem Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder Stadium IIID (≥ 2 cm kürzester Durchmesser bei tumorinfiltrierten Lymphknoten und ≥ 2 cm längster Durchmesser bei tumorinfiltrierten Nicht-Lymphknoten) können ebenfalls in die aufgenommen werden Studie im Ermessen des Hauptprüfarztes.
6. Muss verfügbar sein und zustimmen, archivierte Tumorblöcke aus früheren Operationen zu sammeln, die metastasierende Erkrankungen bestätigen oder behandeln (z. radikale Lymphknotendissektion); falls nicht verfügbar, können sie in die Studie aufgenommen werden, wenn sie einer Tumorbiopsie vor Beginn der Behandlung zustimmen.
7. Muss zustimmen, sich in Woche 4 der Studie einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen; die Biopsie in Woche 16 ist optional.
8. Muss zustimmen, in Woche 1, Tag 20 + oder -2 (Woche 4), Woche 16, Woche 28, Woche 40 und am Ende der Behandlung 100 ml Blut zu Studienzwecken entnehmen zu lassen.

9. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie unten aufgeführt; Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

   • Hämoglobin ≥ 10 g/dL ohne Transfusion oder Erythropoietin-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 1.000/mm3
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
   • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER
   • ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 2 × ULN für Personen mit Gilbert-Syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN ODER < 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ODER < 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
   • Serumkalzium ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl)
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben. Orale Kontrazeption ist 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung erforderlich. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
12. Männliche Patienten mit Partnerinnen müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben – Empfängnisverhütung, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
13. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten.
14. Eine frühere Strahlentherapie ist zulässig, sofern sie ≥ 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Denosumab abgeschlossen wurde und sich der Patient ausreichend von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt hat (Grad ≤ 1 oder Grad ≤ 2, stabil für ≥ 3 Monate).
15. Wenn der Patient adjuvante Behandlungen erhalten hat, insbesondere Ipilimumab und hochdosiertes Interferon, müssen alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Ipilimumab zugeschriebene Toxizitäten Grad 2 von Autoimmun-Endokrinopathien, die eine dauerhafte Hormonersatztherapie erfordern, sind zulässig, solange sie angemessen behandelt werden. Dies impliziert, dass Patienten systemische Steroide zur Behandlung einer dieser oder anderer Autoimmuntoxizitäten (z. Colitis, Hautausschlag).

Patienten, die zuvor PD-1-Inhibitoren im Stadium III (adjuvant) oder Stadium IV erhalten haben, sind erlaubt, solange:

1. das Intervall zwischen der letzten Dosis des adjuvanten PD-1-Inhibitors und dem Rückfalldatum (klinisch oder radiologisch) mindestens 1 Jahr beträgt,
2. wenn Patienten, die eine Behandlung für Stadium IV erhielten, ein Antitumor-Ansprechen (teilweises Ansprechen oder vollständiges Ansprechen) gemäß den RECIST-Kriterien, Version 1.1, aufwiesen, die Behandlung jedoch aufgrund der Präferenz des Patienten/Prüfarztes für mindestens ein Jahr zwischen der letzten Dosis des PD-1-Inhibitors und dem Datum abbrach eines Rückfalls (klinisch oder radiologisch). Unter Berücksichtigung dieser Probanden, die zuvor PD-1-Hemmer im adjuvanten Setting erhalten haben (d. h. keine Kenntnis über den klinischen Nutzen) oder nach definitivem Antitumor-Ansprechen im metastasierten Setting basiert auf einer aktuellen Fallserie von Probanden, die auf eine erneute Provokation mit PD-1-Inhibitoren ansprachen, wenn sie zuvor auf PD-1-Inhibitoren angesprochen hatten. Dies impliziert, dass eine schwindende Antitumor-Immunität in Abwesenheit (d. h. > 1 Jahr) Kostimulation mit PD-1-Inhibitoren kann der Grund für das Wiederauftreten von Krebs sein und NICHT die primäre Resistenz gegen PD-1-Inhibitoren.
3. alle Nebenwirkungen, die möglicherweise während der vorherigen Exposition gegenüber PD-1-Hemmern aufgetreten sind, sind nicht schwerwiegend (d. h. Klasse 1 oder 2 nach den Kriterien der CTCAE-Version 5.0).

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

   • Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-invasiver Blasenkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses,
   • Prostata in der Vorgeschichte, vorausgesetzt, der Patient steht außer einer Hormontherapie nicht unter aktiver systemischer Behandlung und mit dokumentiertem, nicht nachweisbarem prostataspezifischem Antigen (PSA < 0,2 ng/ml),
   • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL), vorausgesetzt, der Patient hat eine isolierte Lymphozytose (Rai-Stadium O) und benötigt keine systemische Behandlung [für „B“-Symptome, Richter-Transformation, Lymphozytenverdopplungszeit (< 6 Monate), Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie],
   • Lymphom oder jede Art von Haarzell-Leukämie, vorausgesetzt, der Patient befindet sich nicht in aktiver systemischer Behandlung und befindet sich in vollständiger Remission, wie durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Scans und Knochenmarkbiopsien für mindestens 3 Monate nachgewiesen wurde,
   • Vorgeschichte einer anderen malignen Erkrankung, vorausgesetzt, der Patient hat die Therapie abgeschlossen oder benötigt keine Therapie und ist seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei. Wenn der Patient innerhalb der letzten 2 Jahre eine andere bösartige Erkrankung hatte, von der er / sie möglicherweise vollständig durch eine Operation allein geheilt wurde, oder keine andere Behandlung als die Beobachtung nach Ermessen des Spezialisten benötigt, kann er / sie unter der Bedingung als aufgenommen angesehen werden Das Risiko für die Entwicklung einer rezidivierenden oder entfernten metastasierten Erkrankung, basierend auf dem Staging-System des American Joint Committee in Cancer (AJCC), beträgt weniger als 30 % in 3 Jahren nach der ursprünglichen Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung.
2. Hat bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die symptomatisch sind und Antiepileptika oder Kortikosteroide (jede Dosis) erfordern. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung asymptomatisch (d. h. keine neurologischen Symptome) sind und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwenden. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen sollten mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Anzeichen stabiler Hirnmetastasen (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung) haben. Patienten mit zuvor behandelten, aber gewachsenen Hirnmetastasen (oder neuen Hirnmetastasen, wenn es keine Vorgeschichte von Hirnmetastasen gibt) werden weiterhin in die Studie aufgenommen, solange das Nettowachstum von vorbestehenden Hirnläsionen (oder neuen Hirnläsionen, wenn es keine gibt Hirnmetastasen in der Vorgeschichte) nicht mehr als 1 cm im größten Durchmesser, gemessen durch Gehirn-MRT mit IV-Kontrast (z auch eine neue Läsion mit einem größten Durchmesser von 4 mm hat, kann dennoch in die Studie aufgenommen werden; alternativ kann ein Patient mit einer neuen Hirnläsion mit einem größten Durchmesser von 1 cm und ohne Wachstum von bereits bestehenden Hirnläsionen in die Studie aufgenommen werden noch im Studium eingeschrieben sein). Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird. Personen mit leptomeningealer Erkrankung, die entweder durch MRT des Gehirns oder durch Zytologie (z. Lumbalpunktion) sind ebenfalls ausgeschlossen.
3. Behandlung mit einem Prüfpräparat, Immuntherapie oder Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung (d. h. Beginn von Denosumab). Behandlung mit jeder zielgerichteten Therapie (z. Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK)-Hemmer) ist erlaubt, solange seit der letzten Dosis des Arzneimittels mindestens 15 Tage vergangen sind.
4. Patienten, die eine vorherige Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen Melanom abbrechen, sollten diese Medikamente mindestens 15 Tage lang absetzen, bevor sie mit der Studienbehandlung beginnen.
5. Vorherige PD-1/PD-L1-Therapien im adjuvanten Setting; zielgerichtete Therapien oder vorheriges Ipilimumab im adjuvanten Setting sind erlaubt.
6. Jeder Zustand, einschließlich Laboranomalien, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde. Dies umfasst unter anderem schwerwiegende Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie, die täglichen Dosen von Prednison von 10 mg oder mehr (oder einer äquivalenten Dosis anderer Kortikosteroide) entspricht, oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Mycobacterium Bacillus Tuberculosis).
9. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
10. Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Pembrolizumab oder Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
12. Hat eine Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die systemische Kortikosteroide erforderte, oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktuelle aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis Episodische, kurze (< 7 Tage) Exposition gegenüber systemischen Kortikosteroiden (z. Steroid Taper für Poison Ivy oder COPD-Exazerbation) ist erlaubt.
13. Hat eine Vorgeschichte eines akuten koronaren Ereignisses (z. Myokardinfarkt) innerhalb von 3 Monaten seit Studieneintritt, unkontrollierte und symptomatische koronare Herzkrankheit oder dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III/IV der New York Heart Association.
14. Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn eine systemische Therapie erfordert.
15. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV 1/2 Antikörper).
16. Bekannter serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv, aber Antigen-negativ sind, benötigen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR). [Anmerkung: Hepatitis-B-Antigen- oder PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen].
17. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
18. Bekannte aktive metabolische Knochenerkrankung wie Morbus Paget, Morbus Cushing, Hyperprolaktinämie, in den letzten 12 Monaten, bekannte symptomatische Osteoporose in der Vorgeschichte (z. Vorgeschichte von Frakturen, Knochenschmerzen) oder Hyperkalzämie/Hypokalzämie jeglicher Art (serumfreies Calcium ist größer als das 1,1-fache der oberen Normgrenze (ULN) und weniger als das 0,9-fache der unteren Normgrenze). LLN) in den letzten 2 Wochen seit Beginn der Studie, die eine Behandlung über eine Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung hinaus erfordern.
19. Vorbehandlung mit Denosumab. Die Verwendung von Bisphosphonaten zur Behandlung von Knochenmetastasen, jedoch nicht zur Behandlung von maligner Hyperkalzämie, ist erlaubt.
20. Vorgeschichte aktueller Hinweise auf Osteonekrose oder Osteomyelitis des Kiefers. Hinweis: Der Proband sollte vor Beginn der Studienbehandlung wegen schlechter Zähne oder anderer Zahnprobleme, die nach Ansicht des behandelnden Arztes das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers erhöhen können, an einen Zahnarzt überwiesen werden.