Denosumab + PD-1 hos forsøgspersoner med trin III/IV melanom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2.
4. Histologisk bekræftet melanom af kutan eller slimhinde primær; (f.eks. sinus, vagina, anus, mave-tarmkanalen); metastatiske melanomer fra ukendte primære er tilladt, fordi melanom af ukendt primær er biologisk ligner kutane melanomer.
5. AJCC stadium III/IV uoperabel (eller resektabel) sygdom. Begge skal kunne måles ved RECIST v1.1-kriterier. Patienter med resecerbart omfangsrigt stadium IIIB, tilstand IIIC eller stadium IIID melanom (≥2 cm i korteste diameter for lymfeknuder infiltreret af tumor og ≥2 cm i længst diameter for ikke-lymfeknuder infiltreret af tumor) kan også indgå i undersøgelse efter hovedefterforskerens skøn.
6. Skal have tilgængelig og samtykke til at indsamle arkiverede tumorblokke fra tidligere operationer, der bekræfter eller behandler metastatisk sygdom (f. radikal lymfeknudedissektion); hvis de ikke er tilgængelige, kan de tilmeldes forsøget, hvis de giver samtykke til at få en tumorbiopsi før behandlingsstart.
7. Skal acceptere at gennemgå én biopsi under behandling i uge 4 af undersøgelsen; biopsien i uge 16 er valgfri.
8. Skal acceptere at få udtaget 100 ml blod til undersøgelsesformål i uge 1, dag 20+eller-2 (uge 4), uge ​​16, uge ​​28, uge ​​40 og slutningen af ​​behandlingen.

9. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion, som anført nedenfor; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 21 dage før registrering.

   • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL uden transfusion eller erythropoietin-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 1.000/mm3
   • Blodplader≥ 100.000/mm3
   • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER
   • ≥ 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen til forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 × ULN
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 2 × ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN ELLER < 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ELLER < 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
   • Serumcalcium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL)
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandling. Bemærk: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende præventionsmetoder som beskrevet i protokollen. Oral prævention er påkrævet 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin indtil 120 dage efter behandlingsophør. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
12. Mandlige patienter med kvindelige partnere skal have fået foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i protokollen - Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
13. Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, vilje og evne hos forsøgspersonen til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer.
14. Tidligere strålebehandling er tilladt, forudsat at den er afsluttet ≥14 dage før påbegyndelse af denosumab, og patienten er kommet sig tilstrækkeligt fra enhver relaterede toksicitet (grad ≤1 eller grad ≤2, der er stabil i ≥3 måneder).
15. Hvis patienten har modtaget adjuverende behandlinger, især ipilimumab og højdosis interferon, skal enhver toksicitet være forsvundet til grad 1 eller derunder. Grad 2 toksicitet tilskrevet ipilimumab fra autoimmune endokrinopatier, der kræver permanent hormonsubstitutionsterapi, er tilladt, så længe de behandles tilstrækkeligt. Dette indebærer, at patienter bør holde sig fra systemiske steroider til behandling af nogen af ​​disse eller andre autoimmune toksiciteter (f. colitis, udslæt).

Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget PD-1-hæmmere i trin III (adjuvans) eller trin IV, er tilladt, så længe:

1. intervallet mellem den sidste dosis af den adjuvante PD-1-hæmmer og datoen for tilbagefald (klinisk eller radiografisk) er mindst 1 år,
2. hvis forsøgspersoner, der modtog behandling for stadium IV, havde antitumorrespons (delvis respons eller fuldstændig respons) i henhold til RECIST-kriterierne version 1.1, men de stoppede på grund af forsøgspersonens/forskerens præference i mindst et år mellem den sidste dosis af PD-1-hæmmeren og datoen af tilbagefald (klinisk eller radiografisk). Hvis der tages højde for disse forsøgspersoner, der tidligere har modtaget PD-1-hæmmere i adjuvansindstillingen (dvs. ingen viden om klinisk fordel) eller efter et bestemt antitumorrespons i metastaserende omgivelser er baseret på en nylig caseserie af forsøgspersoner, som reagerede på genudsættelse af PD-1-hæmmere, hvis de tidligere havde reageret på PD-1-hæmmere. Dette indebærer, at aftagende antitumorimmunitet i fravær (dvs. >1 år) med costimulering med PD-1-hæmmere kan være årsagen til kræfttilbagefald og IKKE primær resistens af PD-1-hæmmere.
3. eventuelle bivirkninger, der kan være opstået under den tidligere eksponering for PD-1-hæmmere, er ikke alvorlige (dvs. grad 1 eller 2 efter CTCAE version 5.0 kriterier).

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

   • Ikke-melanom hudkræft, ikke-invasiv blærekræft og karcinom in situ af livmoderhalsen,
   • Tidligere prostatahistorie, forudsat at patienten ikke er under aktiv systemisk behandling ud over hormonbehandling og med dokumenteret upåviselig prostataspecifikt antigen (PSA < 0,2 ng/ml),
   • Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL), forudsat at patienten har isoleret lymfocytose (Rai stadium O), og ikke kræver systemisk behandling [for "B"-symptomer, Richters transformation, lymfocytfordoblingstid (< 6 måneder), lymfadenopati eller hepatosplenomegali],
   • Lymfom eller enhver form for hårcelleleukæmi, forudsat at patienten ikke er i aktiv systemisk behandling og er i fuldstændig remission, som det fremgår af Positron Emission Tomography (PET)/CT-scanninger og knoglemarvsbiopsier i mindst 3 måneder.
   • Anamnese med anden malignitet, forudsat at patienten har afsluttet behandlingen eller ikke har behov for behandling og er fri for sygdom i ≥ 2 år. Hvis patienten inden for de seneste 2 år har haft anden malignitet, hvorfra han/hun kan være fuldstændig helbredt ved operation alene, eller ikke kræver anden behandling end observation efter speciallægens skøn, kan han/hun anses for at være indskrevet på betingelse af, at risikoen for udvikling af tilbagevendende eller fjern metastatisk sygdom baseret på American Joint Committee in Cancer (AJCC) stadiesystem er mindre end 30 % på 3 år fra den oprindelige diagnose af anden malignitet.
2. Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS), som er symptomatiske og kræver antiepileptika eller kortikosteroider (en hvilken som helst dosis). Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er asymptomatiske (dvs. ingen neurologiske symptomer) i mindst 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser bør have tegn på stabile hjernemetastaser (uden tegn på progression ved billeddiagnostik) i mindst 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling. Patienter med tidligere behandlede, men voksede hjernemetastaser (eller nye hjernemetastaser, hvis der ikke er nogen tidligere historie med hjernemetastaser) er stadig tilladt i undersøgelsen, så længe nettovæksten af ​​allerede eksisterende hjernelæsioner (eller nye hjernelæsioner, hvis der ikke er nogen tidligere hjernemetastaser) ikke overstiger 1 cm i største diameter målt ved hjerne-MR med IV-kontrast (f.eks. en patient med allerede eksisterende hjernelæsioner, der er vokset med 6 mm i den største diameter og har også en ny læsion, der måler 4 mm i største diameter, kan stadig tilmeldes undersøgelsen; alternativt kan en patient, der har en ny hjernelæsion, der måler 1 cm i den største diameter og ingen vækst af allerede eksisterende hjernelæsioner stadig være tilmeldt undersøgelsen). Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet. Personer med leptomeningeal sygdom, påvist enten ved hjerne-MRI eller ved cytologi (f. lumbalpunktur) er også udelukket.
3. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel, immunterapi eller kemoterapi inden for 28 dage før studiebehandlingen (dvs. påbegyndelse af denosumab). Behandling med enhver målrettet terapi (f. Mitogen-aktiverede proteinkinasehæmmere (MAPK) er tilladt, så længe der er gået mindst 15 dage siden sidste dosis af lægemidlet.
4. Patienter, der ophører med tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere for melanom, bør holde sig fra disse lægemidler i mindst 15 dage, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.
5. Tidligere PD-1/PD-L1-terapier i adjuverende omgivelser; målrettede behandlinger eller tidligere ipilimumab i adjuverende indstilling er tilladt.
6. Enhver tilstand, herunder laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening bringer forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, alvorlige medicinske tilstande eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
7. Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling svarende til daglige doser af prednison på 10 mg eller mere (eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
8. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Bacillus Tuberculosis).
9. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
10. Overfølsomhed over for nivolumab, pembrolizumab eller denosumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
12. Har en historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede systemiske kortikosteroider eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktuel aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis Episodisk, kortvarig (< 7 dage) eksponering for systemiske kortikosteroider (f.eks. steroid nedtrapning for gift vedbend eller KOL-eksacerbation) er tilladt.
13. Har en historie med en akut koronar hændelse (f. myokardieinfarkt) inden for 3 måneder siden studiestart, ukontrolleret og symptomatisk koronararteriesygdom eller kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III/IV.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage før behandlingsstart.
15. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV 1/2 antistoffer).
16. Kendt serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, men antigen-negative, vil have brug for en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. [Bemærk: Hepatitis B-antigen eller PCR-positive patienter vil blive udelukket].
17. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
18. Kendt aktiv metabolisk knoglesygdom såsom Pagets sygdom, Cushings sygdom, hyperprolactinæmi, i løbet af de sidste 12 måneder, kendt historie med osteoporose, der er symptomatisk (f.eks. anamnese med frakturer, knoglesmerter) eller hypercalcæmi/hypocalcæmi af enhver type (serumfrit calcium er mere end 1,1 x øvre normalgrænse (ULN) og mindre end 0,9 x, nedre grænseværdi normal. LLN) i løbet af de sidste 2 uger siden studiestart, der kræver behandling ud over calcium- og D-vitamintilskud.
19. Tidligere behandling med denosumab. Brug af bisfosfonater til behandling af metastatisk knoglesygdom, men ikke til hypercalcæmi af malignitet, er tilladt.
20. Anamnese med aktuelle tegn på osteonekrose eller osteomyelitis i kæben. Bemærk: Forsøgspersonen bør henvises til tandlæge inden studiebehandlingsstart for dårlig tandsætning eller andre tandproblemer, der efter den behandlende læges vurdering kan øge risikoen for knogleskørhed i kæben.