Denosumab + PD-1 in soggetti con melanoma in stadio III/IV

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
4. Melanoma istologicamente confermato di primitivo cutaneo o mucoso; (per esempio. seno, vagina, ano, tratto gastrointestinale); i melanomi metastatici da primaria sconosciuta sono consentiti perché il melanoma di primaria sconosciuta è biologicamente simile ai melanomi cutanei.
5. Malattia AJCC stadio III/IV non resecabile (o resecabile). Entrambi dovrebbero essere misurabili secondo i criteri RECIST v1.1. I pazienti con melanoma voluminoso resecabile in stadio IIIB, stato IIIC o stadio IIID (diametro minimo ≥2 cm per linfonodi infiltrati da tumore e diametro maggiore ≥2 cm per linfonodi non linfonodali infiltrati da tumore) possono anche essere inseriti nel studio a discrezione del Principal Investigator.
6. Deve avere la disponibilità e il consenso per raccogliere blocchi tumorali archiviati da precedenti interventi chirurgici che confermano o trattano la malattia metastatica (ad es. dissezione linfonodale radicale); se non disponibili possono essere arruolati nella sperimentazione, se acconsentono a sottoporsi a una biopsia del tumore prima dell'inizio del trattamento.
7. Deve accettare di sottoporsi a una biopsia durante il trattamento alla settimana 4 dello studio; la biopsia alla settimana 16 è facoltativa.
8. Deve accettare di prelevare 100 ml di sangue per scopi di studio alla settimana 1, giorno 20+o-2 (settimana 4), settimana 16, settimana 28, settimana 40 e fine del trattamento.

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, come elencato di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 21 giorni prima della registrazione.

   • Emoglobina ≥ 10 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (entro 7 giorni dalla valutazione)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 1.000/mm3
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3
   • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤ 1,5 × limiti superiori della norma (ULN) OPPURE
   • ≥ 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN o ≤ 2 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN OPPURE < 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN OPPURE < 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche
   • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
   • Calcio sierico ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL)
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima del trattamento in studio. Nota: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
11. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi adeguati, come indicato nel protocollo. La contraccezione orale è richiesta 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
12. I pazienti di sesso maschile con partner femminili devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come delineato nel protocollo- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
13. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, disponibilità e capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio.
14. È consentita una precedente radioterapia, a condizione che sia stata completata ≥14 giorni prima dell'inizio di denosumab e che il paziente si sia ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità correlata (grado ≤1 o grado ≤2 stabile per ≥3 mesi).
15. Se il paziente ha ricevuto trattamenti adiuvanti, in particolare ipilimumab e interferone ad alte dosi, qualsiasi tossicità deve essersi risolta al grado 1 o inferiore. Le tossicità di grado 2 attribuite a ipilimumab da endocrinopatie autoimmuni che richiedono una terapia ormonale sostitutiva permanente sono consentite purché adeguatamente trattate. Ciò implica che i pazienti dovrebbero sospendere gli steroidi sistemici per il trattamento di una qualsiasi di queste o altre tossicità autoimmuni (ad es. colite, eruzione cutanea).

I soggetti che hanno precedentemente ricevuto inibitori PD-1 in stadio III (adiuvante) o stadio IV sono ammessi purché:

1. l'intervallo tra l'ultima dose dell'inibitore PD-1 adiuvante e la data della ricaduta (clinica o radiografica) è di almeno 1 anno,
2. se i soggetti che hanno ricevuto il trattamento per lo stadio IV hanno avuto una risposta antitumorale (risposta parziale o risposta completa) secondo i criteri RECIST versione 1.1 ma hanno interrotto a causa della preferenza del soggetto/ricercatore per almeno un anno tra l'ultima dose dell'inibitore PD-1 e la data di recidiva (clinica o radiografica). Tenendo conto di questi soggetti che hanno precedentemente ricevuto inibitori PD-1 nel contesto adiuvante (es. nessuna conoscenza del beneficio clinico) o in seguito a una risposta antitumorale definita nel contesto metastatico si basa su una recente serie di casi di soggetti che hanno risposto al rechallenge dell'inibitore PD-1, se avevano precedentemente risposto agli inibitori PD-1. Ciò implica che l'immunità antitumorale calante in assenza (es. >1 anno) di costimolazione con inibitori PD-1 può essere la ragione della recidiva del cancro e NON della resistenza primaria degli inibitori PD-1.
3. eventuali effetti collaterali che possono essersi verificati durante la precedente esposizione agli inibitori PD-1 non sono gravi (es. grado 1 o 2 secondo i criteri CTCAE versione 5.0).

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

   • Tumori della pelle non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo e carcinoma in situ della cervice,
   • Storia precedente di prostata, a condizione che il paziente non sia sottoposto a trattamento sistemico attivo diverso dalla terapia ormonale e con antigene prostatico specifico non rilevabile documentato (PSA <0,2 ng/mL),
   • Leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LSL) a condizione che il paziente abbia una linfocitosi isolata (stadio Rai O) e non richieda un trattamento sistemico [per sintomi "B", trasformazione di Richter, tempo di raddoppio dei linfociti (<6 mesi), linfoadenopatia o epatosplenomegalia],
   • Linfoma o qualsiasi tipo di leucemia a cellule capellute, a condizione che il paziente non sia in trattamento sistemico attivo e sia in remissione completa, come evidenziato dalla tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e dalle biopsie del midollo osseo per almeno 3 mesi,
   • Storia di altri tumori maligni, a condizione che il paziente abbia completato la terapia o non richieda terapia ed è libero da malattia da ≥ 2 anni. Se il paziente ha avuto altri tumori maligni negli ultimi 2 anni da cui potrebbe essere stato completamente curato con il solo intervento chirurgico, o non richiede alcun trattamento diverso dall'osservazione a discrezione dello specialista, può essere considerato arruolato a condizione che il rischio di sviluppo di malattia metastatica ricorrente o a distanza basato sul sistema di stadiazione dell'American Joint Committee in Cancer (AJCC) è inferiore al 30% in 3 anni dalla diagnosi originale di altra neoplasia.
2. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) che sono sintomatiche e richiedono farmaci antiepilettici o corticosteroidi (qualsiasi dose). I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano asintomatici (cioè senza sintomi neurologici) per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e non utilizzino steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate devono avere evidenza di metastasi cerebrali stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging) per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate ma cresciute (o nuove metastasi cerebrali se non vi è una precedente storia di metastasi cerebrali) sono ancora ammessi allo studio purché la crescita netta delle lesioni cerebrali preesistenti (o nuove lesioni cerebrali se non vi siano storia pregressa di metastasi cerebrali) non supera 1 cm di diametro massimo misurato mediante risonanza magnetica cerebrale con contrasto IV (ad esempio, un paziente con lesioni cerebrali preesistenti che sono cresciute di 6 mm nel diametro maggiore e ha anche una nuova lesione che misura 4 mm nel diametro maggiore può ancora essere arruolato nello studio; in alternativa, un paziente che ha una nuova lesione cerebrale che misura 1 cm nel diametro maggiore e nessuna crescita di lesioni cerebrali preesistenti può ancora essere arruolato nello studio essere ancora iscritto allo studio). Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. Soggetti con malattia leptomeningea, rilevata mediante risonanza magnetica cerebrale o mediante citologia (ad es. puntura lombare) sono escluse.
3. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale, immunoterapia o chemioterapia entro 28 giorni prima del trattamento in studio (vale a dire, inizio di denosumab). Trattamento con qualsiasi terapia mirata (ad es. inibitori delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno (MAPK)) è consentito purché siano trascorsi almeno 15 giorni dall'ultima dose di farmaco.
4. I pazienti che hanno interrotto la precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi per il melanoma devono sospendere questi farmaci per almeno 15 giorni prima di iniziare il trattamento in studio.
5. Terapie precedenti per PD-1/PD-L1 nel setting adiuvante; sono consentite terapie mirate o precedente ipilimumab in ambito adiuvante.
6. Qualsiasi condizione, comprese le anomalie di laboratorio, che a parere dello sperimentatore pone il soggetto a rischio inaccettabile, se dovesse partecipare allo studio. Ciò include, ma non è limitato, a gravi condizioni mediche o malattie psichiatriche che potrebbero interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica equivalente a dosi giornaliere di prednisone di 10 mg o superiori (o una dose equivalente di altri corticosteroidi) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
8. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium Bacillus Tuberculosis).
9. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
10. Ipersensibilità a nivolumab, pembrolizumab o denosumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto corticosteroidi sistemici o evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva in corso Esposizione episodica, breve (<7 giorni) a corticosteroidi sistemici (ad es. la riduzione graduale degli steroidi per l'edera velenosa o l'esacerbazione della BPCO) è consentita.
13. Ha una storia di un evento coronarico acuto (ad es. infarto del miocardio) entro 3 mesi dall'ingresso nello studio, malattia coronarica non controllata e sintomatica o insufficienza cardiaca congestizia classe III/IV secondo la New York Heart Association.
14. - Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
15. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2).
16. Stato sierologico noto che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, ma negativi per l'antigene, avranno bisogno di una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. [Nota: i pazienti positivi all'antigene dell'epatite B o alla PCR saranno esclusi].
17. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
18. Malattia metabolica ossea attiva nota come morbo di Paget, morbo di Cushing, iperprolattinemia, negli ultimi 12 mesi, anamnesi nota di osteoporosi sintomatica (ad es. storia di fratture, dolore osseo) o ipercalcemia/ipocalcemia di qualsiasi tipo (calcio libero nel siero superiore a 1,1 volte il limite superiore della norma (ULN) e inferiore a 0,9 volte, limiti inferiori normali. LLN) nelle ultime 2 settimane dall'inizio dello studio che richiede un trattamento oltre alla supplementazione di calcio e vitamina D.
19. Precedente trattamento con denosumab. È consentito l'uso di bifosfonati per il trattamento della malattia ossea metastatica, ma non per l'ipercalcemia maligna.
20. Anamnesi di evidenza attuale di osteonecrosi o osteomielite della mandibola. Nota: il soggetto deve essere indirizzato al dentista prima dell'inizio del trattamento in studio per dentizione scadente o altri problemi dentali che, a parere del medico curante, possono aumentare il rischio di osteonecrosi della mandibola.