3기/4기 흑색종이 있는 대상체에서 데노수맙 + PD-1

포함 기준:

1. 개인 건강 정보 공개에 대한 서명된 서면 동의서 및 HIPAA 승인.
2. 동의 시점에 18세 이상의 연령.
3. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2.
4. 피부 또는 점막 원발성의 조직학적으로 확인된 흑색종; (예. 부비동, 질, 항문, 위장관); 알려지지 않은 원발성 흑색종은 생물학적으로 피부 흑색종과 유사하기 때문에 알려지지 않은 원발성 전이성 흑색종은 허용됩니다.
5. AJCC 3기/4기 절제 불가능한(또는 절제 가능한) 질환. 둘 다 RECIST v1.1 기준으로 측정할 수 있어야 합니다. 절제 가능한 부피가 큰 IIIB기, IIIC기 또는 IIID기 흑색종(종양 침윤 림프절의 경우 최단 직경 ≥2cm, 종양 침윤 비림프절의 최장 직경 ≥2cm) 환자도 연구 책임자의 재량에 따라 연구합니다.
6. 전이성 질환을 확인하거나 치료한 이전 수술(예: 근치 림프절 해부); 가능하지 않은 경우 치료 시작 전에 종양 생검을 받는 데 동의하면 시험에 등록할 수 있습니다.
7. 연구 4주차에 1회의 치료 중 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 16주의 생검은 선택 사항입니다.
8. 1주차, 20+-또는-2일차(4주차), 16주차, 28주차, 40주차 및 치료 종료 시점에 연구 목적으로 100mL 혈액을 채취하는 데 동의해야 합니다.

9. 아래에 나열된 적절한 장기 기능을 보여줍니다. 모든 스크리닝 실험실은 등록 전 21일 이내에 획득해야 합니다.

   • 수혈 또는 에리스로포이에틴 의존성이 없는 헤모글로빈 ≥ 10g/dL(평가 7일 이내)
   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1,500/mm3
   • 절대 림프구 수(ALC) ≥ 1,000/mm3
   • 혈소판≥ 100,000/mm3
   • 혈청 크레아티닌 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음) ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 또는
   • 크레아티닌 수치가 > 1.5 × ULN인 피험자에 대해 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 ≥ 60mL/분
   • 길버트 증후군 대상자의 경우 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN 또는 ≤ 2 × ULN
   • 간 전이가 있는 피험자의 경우 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × ULN 또는 < 5 × ULN
   • 간 전이가 있는 피험자의 경우 ALT(Alanine aminotransferase) ≤ 2.5 × ULN 또는 < 5 × ULN
   • 알부민 ≥ 2.5mg/dL
   • 혈청 칼슘 ≥ 2.0mmol/L(8.0mg/dL)
10. 가임 여성은 연구 치료 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 참고: 여성은 외과적으로 불임(자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술을 받은 경우)이 아니거나 자연적으로 최소 연속 12개월 동안 폐경 후인 경우를 제외하고는 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
11. 가임 여성은 프로토콜에 설명된 대로 적절한 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 경구 피임은 연구 약물 시작 14일 전부터 치료 중단 후 120일까지 필요합니다. 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
12. 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이전에 정관 절제술을 받았거나 연구 요법의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 150일까지 프로토콜- 피임에 설명된 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
13. 등록 의사 또는 프로토콜 지정인에 의해 결정된 바와 같이, 연구 절차를 이해하고 준수하려는 피험자의 의지 및 능력.
14. 이전 방사선 요법은 데노수맙 시작 14일 이전에 완료되고 환자가 관련 독성(1등급 이하 또는 3개월 이상 안정한 등급 ≤2)에서 적절하게 회복된 경우 허용됩니다.
15. 환자가 보조 치료, 특히 이필리무맙 및 고용량 인터페론을 받은 경우 모든 독성이 1등급 이하로 해결되어야 합니다. 영구적인 호르몬 대체 요법이 필요한 자가면역 내분비병증에서 이필리무맙에 기인한 2등급 독성은 적절하게 치료되는 한 허용됩니다. 이는 환자가 이러한 또는 다른 자가면역 독성(예: 대장염, 발진).

이전에 III기(보강제) 또는 IV기에서 PD-1 억제제를 받은 피험자는 다음과 같은 한 허용됩니다.

1. 보조 PD-1 억제제의 마지막 용량과 재발 날짜(임상 또는 방사선 사진) 사이의 간격이 최소 1년이고,
2. IV기에 대한 치료를 받은 피험자가 RECIST 기준 버전 1.1에 따라 항종양 반응(부분 반응 또는 완전 반응)을 보였으나 PD-1 억제제의 마지막 용량과 날짜 사이에 적어도 1년 동안 피험자/연구자의 선호도 때문에 중단한 경우 재발(임상 또는 방사선). 이전에 보조 설정(즉, 임상적 이점에 대한 지식 없음) 또는 전이성 상황에서 명확한 항종양 반응을 따르는 것은 이전에 PD-1 억제제에 반응한 적이 있는 경우 PD-1 억제제 재투여에 반응한 피험자의 최근 사례 시리즈를 기반으로 합니다. 이는 항종양 면역이 없을 때(즉, >1년) PD-1 억제제를 사용한 공동자극이 암 재발의 원인일 수 있으며 PD-1 억제제의 일차 내성이 아닙니다.
3. 이전에 PD-1 억제제에 노출된 동안 발생할 수 있는 부작용은 심각하지 않습니다(즉, CTCAE 버전 5.0 기준에 따라 등급 1 또는 2).

제외 기준:

1. 다음을 제외한 이전 악성 종양의 병력:

   • 비흑색종 피부암, 비침습성 방광암, 자궁경부의 상피내암종,
   • 환자가 호르몬 요법 이외의 활성 전신 치료를 받고 있지 않고 문서화된 검출 불가능한 전립선 특이 항원(PSA < 0.2 ng/mL)이 있는 경우, 전립선의 이전 병력,
   • 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL) 환자에게 고립성 림프구증가증(Rai 병기 O)이 있고 전신 치료가 필요하지 않은 경우["B" 증상의 경우, 리히터 변환, 림프구 배가 시간(< 6개월), 림프절병증 또는 간비종대],
   • 환자가 적극적인 전신 치료를 받고 있지 않고 양전자 방출 단층 촬영(PET)/CT 스캔 및 골수 생검에서 최소 3개월 동안 입증된 바와 같이 완전한 관해 상태에 있는 경우, 림프종 또는 모든 유형 또는 모상 세포 백혈병,
   • 환자가 치료를 완료했거나 치료가 필요하지 않고 2년 이상 질병이 없는 다른 악성 종양의 병력. 환자가 최근 2년 이내에 다른 악성종양을 앓았고 수술만으로 완치가 가능하거나 전문의의 판단에 따라 관찰 이외의 다른 치료가 필요하지 않은 경우 다음과 같은 조건으로 등록한 것으로 간주할 수 있습니다. AJCC(American Joint Committee in Cancer) 병기 결정 시스템에 기초한 재발성 또는 원격 전이성 질환의 발병 위험은 다른 악성 종양의 원래 진단으로부터 3년 동안 30% 미만입니다.
2. 증상이 있고 항간질제 또는 코르티코스테로이드(용량 무관)가 필요한 활성 중추신경계(CNS) 전이가 알려진 경우. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 2주 동안 무증상(즉, 신경학적 증상 없음)이고 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않는 경우 참여할 수 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 2주 동안 안정적인 뇌 전이의 증거(영상에 의한 진행 증거 없음)가 있어야 합니다. 이전에 치료를 받았지만 성장한 뇌 전이(또는 뇌 전이의 이전 병력이 없는 경우 새로운 뇌 전이)가 있는 환자는 기존 뇌 병변(또는 이전 뇌 전이가 없는 경우 새로운 뇌 병변)의 순 성장이 연구에 허용되는 한 여전히 연구에 허용됩니다. 뇌 전이 병력)은 IV 조영제를 사용한 뇌 MRI로 측정한 최대 직경이 1cm를 초과하지 않습니다(예: 최대 직경이 6mm 성장한 기존 뇌 병변이 있는 환자와 또한 가장 큰 직경이 4mm인 새로운 뇌 병변이 있는 환자는 여전히 연구에 등록할 수 있습니다. 여전히 연구에 등록). 이 예외에는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 수막염은 포함되지 않습니다. 뇌 MRI 또는 ​​세포학(예: 요추 천자)도 제외됩니다.
3. 연구 치료(즉, 데노수맙의 시작) 전 28일 이내에 임의의 조사 약물, 면역요법 또는 화학요법을 사용한 치료. 모든 표적 요법으로 치료(예: Mitogen-Activated Protein Kinases(MAPK) 억제제)는 마지막 약물 투여 후 최소 15일이 경과한 경우 허용됩니다.
4. 흑색종에 대한 티로신 키나아제 억제제로 이전 치료를 중단한 환자는 연구 치료를 시작하기 전 최소 15일 동안 이러한 약물을 중단해야 합니다.
5. 보조 설정의 이전 PD-1/PD-L1 요법; 보조 설정에서 표적 요법 또는 이전 ipilimumab이 허용됩니다.
6. 실험실 이상을 포함하여 조사자가 연구에 참여하는 경우 피험자를 용인할 수 없는 위험에 처하게 하는 조사자의 의견. 여기에는 본 임상 연구 참여를 방해할 수 있는 심각한 의학적 상태 또는 정신 질환이 포함되나 이에 국한되지 않습니다.
7. 면역결핍 진단을 받았거나 10mg 이상의 프레드니손(또는 다른 코르티코스테로이드와 동등한 용량)의 일일 용량에 해당하는 전신 스테로이드 요법 또는 시험 치료의 첫 번째 용량 이전 7일 이내에 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.
8. 활동성 결핵(Mycobacterium Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
9. 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시작하여 시험 치료의 마지막 투여 후 120일까지 시험의 예상 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상되는 경우.
10. 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 데노수맙 또는 이들의 부형제에 대한 과민증.
11. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
12. 전신 코르티코스테로이드 또는 간질성 폐 질환의 증거가 필요한 비감염성 폐렴의 병력이 있거나 현재 활동성 비감염성 폐렴이 전신 코르티코스테로이드(예: 포이즌 아이비 또는 COPD 악화에 대한 스테로이드 테이퍼)가 허용됩니다.
13. 급성 관상동맥 사건(예: 심근 경색) 연구 시작 후 3개월 이내, 조절되지 않고 증상이 있는 관상 동맥 질환 또는 울혈성 심부전 New York Heart Association 클래스 III/IV.
14. 치료 시작 전 7일 이내에 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 경우.
15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV 1/2 항체)의 알려진 이력이 있습니다.
16. 활동성 B형 또는 C형 간염 감염을 반영하는 알려진 혈청학적 상태. B형 간염 핵심 항체 양성이지만 항원 음성인 환자는 등록 전에 음성 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 필요합니다. [참고: B형 간염 항원 또는 PCR 양성 환자는 제외됨].
17. 계획된 연구 요법 시작 후 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
18. 파제트병, 쿠싱병, 고프로락틴혈증과 같은 알려진 활동성 대사성 골질환, 지난 12개월 동안 증상이 있는 골다공증의 알려진 병력(예: 골절 병력, 뼈 통증), 또는 모든 유형의 고칼슘혈증/저칼슘혈증(무혈청 칼슘은 정상 상한치(ULN)의 1.1배 이상이고 정상 하한치의 0.9배 미만입니다. LLN) 칼슘 및 비타민 D 보충 이외의 치료가 필요한 연구 시작 이후 지난 2주 동안.
19. 데노수맙으로 사전 치료. 악성 고칼슘혈증이 아닌 전이성 골질환의 치료를 위한 비스포스포네이트의 사용은 허용됩니다.
20. 턱의 골 괴사 또는 골수염의 현재 증거의 병력. 참고: 치료 의사의 의견으로는 턱의 골괴사의 위험을 증가시킬 수 있는 열악한 치열 또는 기타 치아 문제에 대해 연구 치료 시작 전에 피험자를 치과의사에게 의뢰해야 합니다.