Multimodální monitorování hemodynamiky u předčasně narozených dětí s extrémně nízkou porodní hmotností na kanadské jednotce terciární úrovně (MUSE)

Pozadí:

Neonatální přechod z intrauterinního do extrauterinního prostředí je složitý, multiorgánový proces. Srdce termínu novorozenec je anatomicky a funkčně zralé na přechod. Feto-neonatální přechod novorozenců s extrémně nízkým gestačním věkem (ELGAN) však může mít významné problémy v kontextu fyziologicky „nepřiměřené“ funkce myokardu a jemné rovnováhy mezi plicním a systémovým průtokem krve. Dále, mozek a cerebrovaskulární stav ELGAN jsou zvláště citlivé na účinky nevyváženého přechodu. Navzdory pokrokům v neonatální intenzivní péči, které přispěly ke snížení úmrtnosti a nemocnosti, zůstává předčasný porod hlavní příčinou úmrtnosti a dlouhodobých neurologických následků. Poranění mozku u předčasně narozených dětí je často způsobeno poruchami cerebrálního průtoku krve (CBF) a okysličení, ke kterým dochází na počátku přechodu, kdy dochází k většině intraventrikulárních krvácení a parenchymálních infarktů. Proto je důležité vyhodnotit systémový a regionální hemodynamický stav ELGAN, aby se usnadnil neonatální přechod.

Neonatální lékaři hodnotí hemodynamický stav dítěte pomocí klinických příznaků a fyziologických parametrů včetně srdeční frekvence, krevního tlaku, doby plnění kapilár, výdeje moči a laboratorních parametrů (základní deficit a laktát). Zatímco výdej moči a laboratorní parametry neposkytují hodnocení hemodynamického stavu v reálném čase, srdeční frekvence a doba doplňování kapilár mohou být nespecifické, nepřesné a závislé na pozorovateli. Krevní tlak je nadále používán jako běžný fyziologický marker kardiovaskulárního stavu u novorozenců. Přibývá však důkazů, že samotné monitorování krevního tlaku nestačí k zajištění adekvátní systémové a mozkové perfuze a oxygenace. Předčasně narozené děti mohou mít skutečně „nízký krevní tlak“, který spouští farmakologickou léčbu, přičemž si stále udržuje adekvátní systémový průtok – zejména mozkovou a perfuzi jiných orgánů, jak ukazují další neinvazivní opatření, jako je cílená neonatální echokardiografie (TNE) a infračervená spektroskopie (NIRS). Zajímavé je, že studie prokázaly, že nezávisle na časných změnách krevního tlaku byla expozice antihypotenzní terapii u ELGAN spojena se zvýšeným rizikem úmrtí/NIDD v korigovaném věku 18-22 měsíců i po kontrole rizikových faktorů, o nichž je známo, že ovlivňují přežití a neurovývoj. .

Použití cílené neonatální echokardiografie (TNE) neonatálními lékaři k hodnocení kardiovaskulárního stavu u novorozenců je běžné na mnoha terciárních neonatálních jednotkách intenzivní péče. Při použití v kombinaci s klinickými nálezy může být neonatální echokardiografie neocenitelným nástrojem pro identifikaci hemodynamického kompromisu, vedení terapeutické intervence a monitorování léčebné odpovědi. Existuje stále více prospektivních studií, které zdůrazňují potenciální přednosti TNE při identifikaci kardiovaskulárních kompromisů a vedení neonatální kardiovaskulární péče. Kromě toho se ukázalo, že použití časné echokardiografie k poskytnutí cílené léčby PDA může vést ke snížení závažného intraventrikulárního krvácení a plicního krvácení. Úloha TNE při studiu průtoku krve orgány včetně mozkových, ledvinových a střevních je do značné míry omezená.

Blízká infračervená spektroskopie (NIRS) je technika, kterou lze použít k monitorování regionální cerebrální saturace kyslíkem (rScO2), která je měřítkem cerebrální oxygenace i náhradou průtoku krve mozkem. Monitorování NIRS lze používat po delší dobu, a to i u nejzranitelnějších kojenců. Využívá více vlnových délek NIR světla a spoléhá na odlišná absorpční spektra okysličeného (O2Hb) a deoxygenovaného. NIRS nabízí možnost vyhodnotit průtok krve cílovým orgánem. Nabízí další informace týkající se orgánové perfuze, které doplňují údaje poskytované echokardiografií a dalšími modalitami. U předčasně narozených dětí se objevují frakční extrakce kyslíku z tkáně odvozené z NIRS a referenční hodnoty regionální cerebrální saturace kyslíkem, zejména během prvních 72 hodin života. NIRS se používá v mnoha centrech, včetně našeho, ad-hoc způsobem. V multicentrické, randomizované, kontrolované studii měli kojenci monitorovaní pomocí NIRS a léčení pro rozvíjející se mozkovou hypoxii nižší mozkovou hypoxickou zátěž ve srovnání s kojenci, kteří nebyli léčeni na základě nálezů NIRS. Dlouhodobý přínos tohoto přístupu musí být ještě objasněn.

Byly učiněny pokusy zkombinovat studie TNE a NIRS u předčasně narozených novorozenců za účelem vedení léčby, které prokázaly výhody včetně sníženého užívání inotropu a délky pobytu. Existuje jasná potřeba systematického hodnocení hemodynamického stavu pomocí kombinace TNE, NIRS a klinického hodnocení, které povede k lepšímu klinickému pochopení fyziologie, zejména během přechodného období, neonatálními lékaři. Hodnocení hemodynamiky ELGAN bez zohlednění údajů týkajících se systémového průtoku, srdečního výdeje a orgánové perfuze je neúplné a může vést ke zbytečným a potenciálně škodlivým strategiím řízení.

U novorozenců a dětí byla použita různá skórovací opatření k objektivní kategorizaci kardiovaskulární podpory pomocí použití inotropu jako náhrady. Skóre vazoaktivního inotropu (VIS), které poskytuje číselný součet použitých inotropních dávek, bylo použito u předčasně narozených dětí ke kvantifikaci kardiovaskulární podpory v perioperačním období. K hodnocení dětí během perioperačního období bylo použito komplexnější skóre – vazoaktivní ventilace Renální skóre (VVR), které zahrnuje ventilační podporu a hodnocení renálních funkcí. Neexistují žádné neonatální studie využívající skóre VVR v přechodném období po narození.

Hypotézou je, že podrobné hemodynamické porozumění pomocí multimodálního hodnocení povede k menšímu inotropnímu použití u ELGAN, jak dokazují nižší skóre VVR a VIS.

Cíle:

Primární cíl:

1. Zjistit, zda multimodální hemodynamické monitorování pomocí kombinované TNE a cerebrální NIRS může snížit užívání inotropů, jak dokazuje snížení vazoaktivní ventilace-renální (VVR) skóre v ELGAN během prvního týdne života
2. Zkoumat, zda multimodální hemodynamické monitorování pomocí kombinované TNE a cerebrální NIRS může snížit skóre VIS v podskupině ELGANS dostávajících inotropy v prvních 72 hodinách života

Sekundární cíl

Ověřit použití skóre VVR během neonatálního přechodného období v populaci ELGAN

Design studie: Nezaslepená randomizovaná kontrolní studie

Místo studie: Tato studie bude provedena v dětské nemocnici Stollery (RAH-Site NICU) NICU, což je jednotka s 69 lůžky, která se specializuje na péči o velmi předčasně narozené děti. V průměru je ročně přijato asi 150 ELGAN méně než 29 týdnů na NICU RAH-Site pro specializovanou neonatální péči.

Metodika: Bude se jednat o nezaslepenou randomizovanou kontrolní studii.

Studie bude zahrnovat následující kroky (PŘÍLOHA 1)

1. Populace ve studii bude přiřazena jednoduchou randomizací buď do studijního ramene, kde se podrobí multimodálnímu hemodynamickému hodnocení podle pokynů studie (PŘÍLOHA 5), nebo do standardního ramene, které bude léčeno podle standardního přístupu operujícího na jednotce intenzivní péče pro novorozence (NICU) Royal Nemocnice Alexandra.
2. ELGANové naverbováni do

A) Standardní rameno:

1. .Nepřetržité kardiorespirační monitorování pomocí EKG svodů nebo přes arteriální linku a pulzní oxymetrie a intermitentní neinvazivní monitorování krevního tlaku jako standardní péče na JIP. Kontinuální monitorování arteriálního krevního tlaku bude rovněž zajištěno podle potřeby, pokud je arteriální linka umístěna podle uvážení klinického týmu.
2. Studie .TNE budou provedeny podle uvážení klinického týmu z důvodu obav o kardiorespirační stav studované populace.
3. . Monitorování cerebrálního NIRS pro regionální saturaci mozkového kyslíku (rScO2) pomocí novorozeneckých senzorů připevněných na čelo dítěte podle současné praxe
4. . Současný léčebný protokol pro hemodynamický kompromis na naší JIP zahajuje inotropní podporu, pokud je průměrný krevní tlak nižší než gestační věk dítěte v prvních 72 hodinách života.

B) Studijní rameno:

1. ELGAN přijatí do studijní skupiny budou mít stejné monitorování popsané v bodě 2a standardizovaným způsobem. Použije se Zubrowův normativní graf TK a MBP menší než třetí centil pro gestační věk bude pro studii považován za nízký TK.
2. .Nepřetržité monitorování cerebrálního NIRS pro regionální saturaci mozkového kyslíku (rScO2) pomocí novorozeneckého senzoru bude připojeno na čelo dítěte (PŘÍLOHA 2) po dobu prvních 72 hodin života.
3. .Hemodynamické hodnocení pomocí TNE (PŘÍLOHA 3) bude provedeno po 18-24 hodinách a 66-72 hodinách života. Další studie TNE budou provedeny podle uvážení klinického týmu z důvodu obav o kardiorespirační stav studované populace.

4. .Výzkumný tým poskytne hemodynamickou zprávu integrující zjištění multimodálního monitorování (tj. kardiorespirační parametry, NIRS a TNE) do klinického kontextu (PŘÍLOHA 5). Ve zprávě nebudou uvedeny žádné návrhy řízení

   4. Všichni novorozenci budou mít standardizované hodnocení kožních oděrek souvisejících s olovem podle standardní praxe, hodnocení neonatální bolesti a stresu (skóre NPASS) jako součást jejich standardní péče.

   5. Péče o rozvojovou podporu bude poskytována podpůrnou osobou během hodnocení TNE podle standardní praxe jednotky

   6. Ukončení jednoho nebo obou NIRS a TNE bude záviset na uvážení klinického týmu. Důvod přerušení bude vyřešen. To nepředstavuje odchylku od protokolu studie.

   7. Vstupní, 24hodinový, 48hodinový, 72hodinový a 7denní průměr a medián VVR a VIS skóre budou vypočítány ve studijním i standardním rameni. (PŘÍLOHA 4)

   8. Výdej moči bude monitorován během období studie jako náhrada funkce ledvin a výdej moči menší než 1 ml/k/h bude považován za oligurii.

   9. Skóre pro neonatální akutní fyziologii s perinatální extenzí-II (SNAPPE-II), což je validované skóre závažnosti onemocnění u předčasně narozených dětí, bude vypočítáno ve studii i ve standardním rameni při přijetí, 72 hodin a 7 dní života.

   10. Údaje o změnách NIRS s normálním bolusem fyziologického roztoku a krevními produkty budou také shromažďovány ve studijním rameni, kdykoli to bude vhodné.

   Sběr dat: Budou zaznamenávány následující demografické údaje pacientek: gestace, porodní hmotnost, typ těhotenství, typ porodu, prenatální morbidity (hypertenze indukovaná těhotenstvím, abrupce placenty, chorio-amnionitida), prenatální steroidy, prenatální síran hořečnatý, Apgar skóre a Rod. Budou shromažďovány informace o aktivním klinickém problému a stavech onemocnění v době hemodynamického hodnocení. Údaje týkající se kardiorespirační podpory, potřeby ventilace a potřeby inotropů budou zaznamenávány během prvního týdne života. Údaje pro studie srdeční funkce TNE budou shromažďovány v samostatném datovém listu a průběžná data NIRS budou shromažďována pro prvních 72 hodin života. Pro účely validace skóre VVR v přechodném novorozeneckém období budou shromážděny hlavní údaje o morbiditě, jako je chronické onemocnění plic, nekrotizující enterokolitida, retinopatie nedonošených, těžké poranění mozku, léčba patentovaného duktus arteriosus a mortalita.

   Velikost vzorku:

   Výpočet velikosti vzorku pro skóre VVR

   Za předpokladu 25% snížení VVR v intervenční větvi s průměrným skóre VVR 30 v kontrolní větvi a 22,5 v intervenční větvi, sd-15; t test za předpokladu sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Parametry studie:

   alfa = 0,0500; výkon = 0,8000; delta = -7,5000; m1 = 30,0000; m2 = 22,5000

   sd = 15 0000

   Odhadované velikosti vzorků: N = 128; N na skupinu = 64

   Výpočet velikosti vzorku pro skóre VIS

   Za předpokladu 30% snížení VIS v intervenční větvi s průměrným skóre VIS 5 v kontrolní větvi a 3,5 v intervenční větvi, sd-15; t test za předpokladu sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Parametry studie:

   alfa = 0,0500; výkon = 0,8000; mi = 5; m2 = 3,5 sd = 15 0000

   Odhadované velikosti vzorků: N = 56; N na skupinu = 28

   Analýza: Všechny statistické analýzy budou provedeny s mezichladičem Stata verze 14.0 (College Station, Texas). Všechna data budou pro analýzu anonymizována. Všechny testy budou oboustranné (pokud je to možné) a významnost bude definována jako p-hodnota