Multimodal overvåking av hemodynamikk hos premature spedbarn med ekstremt lav fødselsvekt i en kanadisk tertiær enhet (MUSE)

Bakgrunn:

Neonatal overgang fra det intrauterine til det ekstrauterine miljøet er en kompleks prosess med flere organer. Hjertet til en nyfødt er anatomisk og funksjonelt moden for å gjøre overgangen. Imidlertid kan den føto-neonatale overgangen til nyfødte med ekstremt lav svangerskapsalder (ELGAN) ha betydelige utfordringer i sammenheng med den fysiologisk "mindre enn tilstrekkelige" myokardfunksjonen og en delikat balanse mellom pulmonal og systemisk blodstrøm. Videre er hjernen og den cerebrovaskulære tilstanden til ELGAN spesielt sårbare for effektene av en ubalansert overgang. Til tross for fremskritt innen neonatal intensivbehandling som har bidratt til en nedgang i dødelighet og sykelighet, er prematur fødsel fortsatt en viktig årsak til dødelighet og langsiktige nevrologiske følgetilstander. Hjerneskade hos premature spedbarn er ofte forårsaket av forstyrrelser i cerebral blodstrøm (CBF) og oksygenering som skjer tidlig i overgangen når flertallet av intraventrikulære blødninger og parenkymale infarkter oppstår. Derfor er det viktig å evaluere den systemiske og regionale hemodynamiske tilstanden til ELGAN for å lette den neonatale overgangen.

Neonatale klinikere vurderer spedbarnets hemodynamiske status ved å bruke kliniske tegn og fysiologiske parametere, inkludert hjertefrekvens, blodtrykk, kapillærpåfyllingstid, urinproduksjon og laboratorieparametere (baseunderskudd og laktat). Mens urinproduksjon og laboratorieparametere ikke gir sanntidsvurdering av hemodynamisk status, kan hjertefrekvens og kapillærpåfyllingstid være henholdsvis uspesifikke, unøyaktige og observatøravhengige. Blodtrykk fortsetter å bli brukt som en vanlig fysiologisk markør for kardiovaskulær tilstand hos nyfødte. Imidlertid er det økende mengde bevis for at overvåking av blodtrykket alene ikke er nok for å sikre tilstrekkelig systemisk og cerebral perfusjon og oksygenering. Faktisk kan premature babyer ha "lavt blodtrykk" som utløser farmakologisk behandling mens de fortsatt opprettholder tilstrekkelig systemisk flyt - spesielt cerebral og andre organperfusjon, som vist av andre ikke-invasive tiltak som målrettet neonatal ekkokardiografi (TNE) og nær infrarød spektroskopi (NIRS). Interessant nok har studier vist at uavhengig av tidlige blodtrykksendringer, var eksponering for antihypotensiv terapi i ELGAN assosiert med økt risiko for død/NIDD ved 18-22 måneders korrigert alder selv etter kontroll for risikofaktorer som er kjent for å påvirke overlevelse og nevroutvikling .

Bruk av målrettet neonatal ekkokardiografi (TNE) av neonatale klinikere for å evaluere kardiovaskulær tilstand hos nyfødte er vanlig på mange tertiære neonatale intensivavdelinger. Når det brukes i kombinasjon med kliniske funn, kan neonatal ekkokardiografi være et uvurderlig verktøy for identifisering av hemodynamisk kompromittering, veiledning av terapeutisk intervensjon og overvåking av behandlingsrespons. Det er et økende antall prospektive studier som fremhever potensielle fordeler ved TNE i identifisering av kardiovaskulært kompromiss og veiledning av neonatal kardiovaskulær behandling. I tillegg er det vist at bruk av tidlig ekkokardiografi for å gi målrettet PDA-behandling kan resultere i en reduksjon av alvorlige intraventrikulære blødninger og lungeblødninger. TNEs rolle for å studere organblodstrøm inkludert cerebral, nyre og tarm er stort sett begrenset.

Nær-infrarød spektroskopi (NIRS) er en teknikk som kan brukes til å overvåke regional cerebral oksygenmetning (rScO2), som både er et mål på cerebral oksygenering og et surrogat for cerebral blodstrøm. NIRS-overvåking kan brukes over lengre perioder, selv hos de mest sårbare spedbarn. Den bruker flere bølgelengder av NIR-lys og er avhengig av de distinkte absorpsjonsspektrene til oksygenert (O2Hb) og deoksygenert. NIRS tilbyr muligheten til å vurdere målorganblodstrøm. Den tilbyr tilleggsinformasjon om organperfusjon, som supplerer data levert av ekkokardiografi og andre modaliteter. Hos premature spedbarn kommer NIRS-avledet oksygenekstraksjon av fraksjonert vev og regionale referanseverdier for cerebral oksygenmetning, spesielt over de første 72 timene av livet. NIRS brukes i mange sentre, inkludert våre, på en ad hoc måte. I en multisenter, randomisert, kontrollert studie hadde spedbarn overvåket med NIRS og behandlet for utviklende cerebral hypoksi en lavere cerebral hypoksisk byrde sammenlignet med spedbarn som ikke ble behandlet basert på NIRS-funn. Den langsiktige fordelen med denne tilnærmingen er ennå ikke klarlagt.

Det har vært forsøk på å kombinere TNE- og NIRS-studiene på premature nyfødte for å veilede behandlingen, som viser fordeler inkludert redusert bruk av inotrope og liggetid. Det er et klart behov for en systematisk evaluering av den hemodynamiske tilstanden ved bruk av en kombinasjon av TNE, NIRS og klinisk vurdering som vil resultere i bedre klinisk forståelse av fysiologien spesielt i overgangsperioden hos neonatalklinikerne. Vurderingen av ELGAN hemodynamikk uten å ta hensyn til data vedrørende systemisk flyt, hjertevolum og organperfusjon er ufullstendig og kan resultere i unødvendige og potensielt skadelige behandlingsstrategier.

Ulike skåringsmål har blitt brukt hos nyfødte og barn for objektivt å kategorisere den kardiovaskulære støtten ved å bruke inotrop bruk som surrogat. Vasoactive inotrope score (VIS) som gir en numerisk sum av inotrope doser som brukes, har blitt brukt hos premature spedbarn for å kvantifisere kardiovaskulær støtte i den perioperative perioden. En mer omfattende skåre - Vasoactive Ventilation Renal score (VVR) som inkluderer ventilasjonsstøtte og nyrefunksjonsvurdering har blitt brukt til å evaluere barn i den perioperative perioden. Det er ingen neonatale studier som bruker VVR-skår i overgangsperioden etter fødselen.

Hypotesen er at en detaljert hemodynamisk forståelse ved bruk av en multimodal vurdering vil resultere i mindre inotrop bruk i ELGAN, noe som fremgår av lavere VVR- og VIS-skåre.

Mål:

Hovedmål:

1. For å avgjøre om en multimodal hemodynamisk overvåking ved bruk av kombinert TNE og cerebral NIRS kan redusere bruk av inotrope som dokumentert ved å redusere Vasoactive-Ventilation-Renal(VVR)-score i ELGAN innen den første uken av livet
2. For å undersøke om en multimodal hemodynamisk overvåking ved bruk av kombinert TNE og cerebral NIRS kan redusere VIS-skårene i undergruppen av ELGANS som mottar inotroper i de første 72 timene av livet

Sekundært mål

For å validere bruken av VVR-skåre under den neonatale overgangsperioden i ELGAN-populasjonen

Studiedesign: Ikke-blind randomisert kontrollforsøk

Studiested: Denne studien vil bli utført ved Stollery Children Hospital (RAH-Site NICU) NICU, som er en 69-sengers enhet som spesialiserer seg på omsorg for svært premature spedbarn. I gjennomsnitt blir rundt 150 ELGAN mindre enn 29 uker innlagt per år på RAH-Site NICU for spesialisert neonatal omsorg.

Metodikk: Dette vil være en ikke-blind randomisert kontrollforsøk.

Studien vil omfatte følgende trinn (VEDLEGG 1)

1. Studiepopulasjonen vil bli tildelt ved enkel randomisering til enten Studiearm for å motta multimodal hemodynamisk vurdering ved bruk av studieretningslinjen (VEDLEGG 5) eller Standardarm som skal behandles i henhold til standardtilnærmingen som opereres i Neonatal Intensive Care Unit (NICU) ved Royal. Alexandra sykehus.
2. ELGANs rekruttert til

A) Standardarm:

1. .Kontinuerlig kardiorespiratorisk overvåking ved bruk av EKG-avledninger eller via en arteriell linje, og pulsoksymetri og intermitterende ikke-invasiv blodtrykksovervåking som standardbehandling i NICU. Kontinuerlig arteriell blodtrykksovervåking vil også bli oppnådd etter behov når en arteriell linje er plassert under det kliniske teamets skjønn.
2. .TNE-studier vil bli utført etter skjønn fra det kliniske teamet for bekymringer om kardiorespiratorisk status til studiepopulasjonen.
3. . Cerebral NIRS-overvåking for regional cerebral oksygenmetning (rScO2) ved bruk av neonatale sensorer festet til pannen til spedbarnet i henhold til gjeldende praksis
4. . Den nåværende behandlingsprotokollen for hemodynamisk kompromiss på vår NICU starter inotropisk støtte hvis gjennomsnittlig blodtrykk er lavere enn svangerskapsalderen til spedbarnet i løpet av de første 72 timene av livet.

B) Studiearm:

1. ELGANs rekruttert til studiegruppen vil ha den samme overvåkingen skissert i 2a på en standardisert måte. Zubrows Normative BP-diagram vil bli brukt og MBP mindre enn den tredje centilen for svangerskapsalderen vil bli tatt som lavt BP for studien
2. .Kontinuerlig cerebral NIRS-overvåking for regional cerebral oksygenmetning (rScO2) ved bruk av neonatal sensor vil festes til pannen til spedbarnet (VEDLEGG 2) de første 72 timene av livet.
3. .Hemodynamisk vurdering ved bruk av TNE (VEDLEGG 3) vil bli utført ved 18-24 timer og 66-72 timer av livet. Ytterligere TNE-studier vil bli utført etter skjønn fra det kliniske teamet for bekymringer om kardiorespiratorisk status til studiepopulasjonen.

4. .En hemodynamisk rapport vil bli levert av forskerteamet som integrerer funnene fra den multimodale overvåkingen (dvs. Cardio-respiratoriske parametere, NIRS og TNE) i den kliniske konteksten (VEDLEGG 5). Det vil ikke bli gitt noen ledelsesforslag i rapporten

   4. Alle nyfødte vil ha standardisert vurdering for blyrelaterte hudsår i henhold til standard praksis, neonatal smerte- og stressvurdering (NPASS-score) som en del av deres standardpleie

   5. Utviklingsstøtte vil bli gitt av støttepersonen under TNE-vurderingen i henhold til standard enhetspraksis

   6. Seponering av enten eller både NIRS og TNE vil avhenge av det kliniske teamets skjønn. Årsak til seponering vil bli sortert. Dette utgjør ikke et avvik fra studieprotokollen.

   7. Innleggelsen, 24 timer, 48 timer, 72 timer og 7 dager gjennomsnittlig og median VVR og VIS score vil bli beregnet i både studie og standard armer. (VEDLEGG 4)

   8.Urinproduksjon vil bli overvåket i løpet av studieperioden som et surrogat for nyrefunksjon og urinproduksjon mindre enn 1 ml/k/time vil bli betraktet som oliguri.

   9. Score for neonatal akutt fysiologi med Perinatal Extension-II (SNAPPE-II) score som er en validert sykdomsalvorlighetsscore hos premature babyer vil bli beregnet i både studie- og standardarm ved innleggelse, 72 timer og 7 dager av livet.

   10. Data om NIRS-endringer med normal saltvannsbolus og blodprodukter vil også bli samlet inn i studiearmen når det er hensiktsmessig.

   Datainnsamling: Følgende pasientdemografi vil bli registrert: svangerskap, fødselsvekt, type svangerskap, type fødsel, svangerskapsindusert hypertensjon (graviditetsindusert hypertensjon, morkakeavbrudd, chorio-amnionitt), antenatale steroider, antenatal magnesiumsulfat, Apgar-score, og kjønn. Det vil bli samlet inn informasjon om det aktive kliniske problemet og sykdomstilstander på tidspunktet for den hemodynamiske vurderingen. Data knyttet til kardiorespiratorisk støtte, ventilasjonsbehov, inotropebehov vil bli registrert i løpet av den første leveuken. Data for TNE-hjertefunksjonsstudiene vil bli samlet i et eget datablad og kontinuerlige NIRS-data vil bli samlet inn for de første 72 timene av livet. Større sykelighetsdata som kronisk lungesykdom, nekrotiserende enterokolitt, retinopati hos prematuriteter, alvorlig hjerneskade, Patent Ductus Arteriosus-behandling og dødelighet vil bli samlet inn for å validere VVR-score i overgangsperioden for nyfødte.

   Eksempelstørrelse:

   Prøvestørrelsesberegning for VVR-score

   Forutsatt 25 % reduksjon i VVR i intervensjonsarm med gjennomsnittlig VVR score på 30 i kontrollarm og 22,5 i intervensjonsarm, sd-15; t test forutsatt at sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Studieparametere:

   alfa = 0,0500; effekt = 0,8000; delta = -7,5000; m1 = 30.0000; m2 = 22.5000

   sd = 15 0000

   Estimerte prøvestørrelser: N = 128; N per gruppe = 64

   Prøvestørrelsesberegning for VIS-poeng

   Forutsatt 30 % reduksjon i VIS i intervensjonsarm med gjennomsnittlig VIS-score på 5 i kontrollarm og 3,5 i intervensjonsarm, sd-15; t test forutsatt at sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Studieparametere:

   alfa = 0,0500; effekt = 0,8000; ml = 5; m2 = 3,5 sd = 15.0000

   Estimerte prøvestørrelser: N = 56; N per gruppe = 28

   Analyse: Alle statistiske analyser vil bli utført med den mellomkjølte Stata versjon 14.0 (College Station, Texas). Alle data vil bli anonymisert for analyse. Alle testene vil være tosidige (der det er aktuelt) og signifikans vil bli definert som p-verdi