Multimodal overvågning af hæmodynamik hos for tidligt fødte spædbørn med ekstrem lav fødselsvægt i en canadisk tertiær enhed (MUSE)

Baggrund:

Neonatal overgang fra det intra-uterine til det ekstra-uterine miljø er en kompleks, multi-organ proces. Hjertet af en term nyfødt er anatomisk og funktionelt moden til at foretage overgangen. Imidlertid kan den føto-neonatale overgang af nyfødte med ekstremt lav gestationsalder (ELGAN) have betydelige udfordringer i forbindelse med den fysiologisk "mindre end tilstrækkelige" myokardiefunktion og en delikat balance mellem pulmonal og systemisk blodgennemstrømning. Desuden er hjernen og den cerebrovaskulære tilstand af ELGAN særligt sårbare over for virkningerne af en ubalanceret overgang. På trods af fremskridt inden for neonatal intensiv pleje, der har bidraget til et fald i dødelighed og sygelighed, er præterm fødsel fortsat en væsentlig årsag til dødelighed og langsigtede neurologiske følgesygdomme. Hjerneskade hos præmature spædbørn er ofte forårsaget af forstyrrelser i cerebral blodgennemstrømning (CBF) og iltning, der sker tidligt i overgangen, når størstedelen af ​​intraventrikulære blødninger og parenkymale infarkter forekommer. Derfor er det vigtigt at evaluere den systemiske og regionale hæmodynamiske tilstand af ELGAN for at lette den neonatale overgang.

Neonatale klinikere vurderer spædbarnets hæmodynamiske status ved hjælp af kliniske tegn og fysiologiske parametre, herunder hjertefrekvens, blodtryk, kapillær genopfyldningstid, urinproduktion og laboratorieparametre (base deficit og laktat). Mens urinoutput og laboratorieparametre ikke giver realtidsvurdering af den hæmodynamiske status, kan hjertefrekvens og kapillærpåfyldningstid være henholdsvis uspecifik, unøjagtig og observatørafhængig. Blodtryk bliver fortsat brugt som en almindelig fysiologisk markør for kardiovaskulær tilstand hos nyfødte. Der er dog et stigende antal beviser for, at overvågning af blodtryk alene ikke er nok til at sikre tilstrækkelig systemisk og cerebral perfusion og iltning. For tidligt fødte børn kan faktisk have "lavt blodtryk", der udløser farmakologisk behandling, mens de stadig opretholder tilstrækkelig systemisk flow - især cerebral og andre organperfusion som vist ved andre ikke-invasive foranstaltninger som målrettet neonatal ekkokardiografi (TNE) og nær infrarød spektroskopi (NIRS). Interessant nok har undersøgelser vist, at uafhængigt af tidlige blodtryksændringer var eksponering for antihypotensiv behandling i ELGAN forbundet med en øget risiko for død/NIDD ved 18-22 måneders korrigeret alder, selv efter kontrol for risikofaktorer, der vides at påvirke overlevelse og neuroudvikling .

Brugen af ​​målrettet neonatal ekkokardiografi (TNE) af neonatale klinikere til at evaluere kardiovaskulær tilstand hos nyfødte er almindelig på mange tertiære neonatale intensivafdelinger. Når det bruges i kombination med kliniske fund, kan neonatal ekkokardiografi være et uvurderligt værktøj til identifikation af hæmodynamisk kompromis, vejledende terapeutisk intervention og monitorering af behandlingsrespons. Der er et stigende antal prospektive undersøgelser, der fremhæver de potentielle fordele ved TNE til identifikation af kardiovaskulært kompromis og vejledende neonatal kardiovaskulær pleje. Derudover er det vist, at brugen af ​​tidlig ekkokardiografi til at give målrettet PDA-behandling kan resultere i en reduktion af alvorlige intraventrikulære blødninger og lungeblødninger. TNE's rolle til at studere organblodgennemstrømning, herunder cerebral, renal og tarm, er stort set begrænset.

Nær-infrarød spektroskopi (NIRS) er en teknik, der kan bruges til at overvåge regional cerebral iltmætning (rScO2), der både er et mål for cerebral iltning såvel som et surrogat for cerebral blodgennemstrømning. NIRS-overvågning kan anvendes i længere perioder, selv hos de mest sårbare spædbørn. Den bruger flere bølgelængder af NIR-lys og er afhængig af de forskellige absorptionsspektre af oxygeneret (O2Hb) og deoxygeneret. NIRS giver mulighed for at vurdere målorganets blodgennemstrømning. Det giver yderligere information om organperfusion, som supplerer data leveret af ekkokardiografi og andre modaliteter. Hos præmature spædbørn dukker NIRS-afledt fraktioneret vævsiltekstraktion og regionale cerebrale iltmætningsreferenceværdier frem, især over de første 72 timer af livet. NIRS bliver brugt i mange centre, inklusive vores, på en ad hoc måde. I et multicenter, randomiseret, kontrolleret forsøg havde spædbørn overvåget med NIRS og behandlet for udviklende cerebral hypoxi en lavere cerebral hypoksisk byrde sammenlignet med spædbørn, der ikke blev behandlet baseret på NIRS-fund. Den langsigtede fordel ved denne tilgang er endnu ikke klarlagt.

Der har været forsøg på at kombinere TNE- og NIRS-undersøgelserne i præmature nyfødte for at vejlede behandlingen, hvilket viser fordele, herunder reduceret brug af inotrope lægemidler og opholdstid. Der er et klart behov for en systematisk evaluering af den hæmodynamiske tilstand ved hjælp af en kombination af TNE, NIRS og klinisk vurdering, der vil resultere i en bedre klinisk forståelse af fysiologien især i overgangsperioden hos neonatalklinikerne. Vurderingen af ​​ELGAN-hæmodynamikken uden hensyntagen til data vedrørende systemisk flow, hjertevolumen og organperfusion er ufuldstændig og kan resultere i unødvendige og potentielt skadelige behandlingsstrategier.

Forskellige scoringsmål er blevet brugt hos nyfødte og børn til objektivt at kategorisere den kardiovaskulære støtte ved brug af inotrop brug som surrogat. Vasoactive inotrope score (VIS), som giver en numerisk sum af anvendte inotrope doser, er blevet brugt hos præmature spædbørn til at kvantificere kardiovaskulær støtte i den perioperative periode. En mere omfattende score - Vasoactive Ventilation Renal score (VVR), der inkorporerer ventilationsstøtte og nyrefunktionsvurdering er blevet brugt til at evaluere børn i den perioperative periode. Der er ingen neonatale undersøgelser med VVR-score i overgangsperioden efter fødslen.

Hypotesen er, at en detaljeret hæmodynamisk forståelse ved hjælp af en multimodal vurdering vil resultere i mindre inotrop brug i ELGAN, hvilket fremgår af lavere VVR- og VIS-score.

Mål:

Primært mål:

1. For at afgøre, om en multimodal hæmodynamisk overvågning ved hjælp af kombineret TNE og cerebral NIRS kan reducere inotrop brug, som det fremgår af faldende Vasoactive-Ventilation-Renal(VVR)-score i ELGAN inden for den første uge af livet
2. For at undersøge, om en multimodal hæmodynamisk overvågning ved hjælp af kombineret TNE og cerebral NIRS kan reducere VIS-scorerne i undergruppen af ​​ELGANS, der modtager inotroper i de første 72 timer af livet

Sekundært mål

At validere brugen af ​​VVR-score i den neonatale overgangsperiode i ELGAN-populationen

Undersøgelsesdesign: Ikke-blindet randomiseret kontrolforsøg

Undersøgelsessted: Denne undersøgelse vil blive udført på Stollery Children Hospital (RAH-Site NICU) NICU, som er en enhed med 69 senge, der er specialiseret i pleje af meget for tidligt fødte spædbørn. I gennemsnit bliver omkring 150 ELGAN mindre end 29 uger indlagt om året på RAH-Site NICU til specialiseret neonatal pleje.

Metode: Dette vil være et ikke-blindet randomiseret kontrolforsøg.

Undersøgelsen vil omfatte følgende trin (BILAG 1)

1. Undersøgelsespopulationen vil blive tildelt ved simpel randomisering til enten Studiearm for at modtage multimodal hæmodynamisk vurdering ved brug af studieretningslinjen (BILAG 5) eller Standardarm, der skal behandles i henhold til standardmetoden, der opereres på Neonatal Intensive Care Unit (NICU) i Det Kgl. Alexandra Hospital.
2. ELGANs rekrutteret til

A) Standardarm:

1. .Kontinuerlig kardiorespiratorisk overvågning ved hjælp af EKG-afledninger eller via en arteriel linje og pulsoximetri og intermitterende ikke-invasiv blodtryksovervågning som standardbehandling på NICU. Kontinuerlig arteriel blodtryksmonitorering vil også blive opnået efter behov, når en arteriel linje er blevet placeret under det kliniske teams skøn.
2. .TNE-undersøgelser vil blive udført efter det kliniske teams skøn for bekymringer om kardiorespiratorisk status for undersøgelsespopulationen.
3. . Cerebral NIRS-overvågning for regional cerebral iltmætning (rScO2) ved hjælp af neonatale sensorer fastgjort til spædbarnets pande i henhold til gældende praksis
4. . Den nuværende behandlingsprotokol for hæmodynamisk kompromis på vores NICU starter inotropisk støtte, hvis det gennemsnitlige blodtryk er mindre end spædbarnets svangerskabsalder i de første 72 timer af livet.

B) Studiearm:

1. ELGAN'er rekrutteret til undersøgelsesgruppen vil have den samme overvågning som beskrevet i 2a på en standardiseret måde. Zubrows Normative BP-diagram vil blive brugt, og MBP mindre end den tredje centil for svangerskabsalderen vil blive taget som lavt BP for undersøgelsen
2. .Kontinuerlig cerebral NIRS-overvågning for regional cerebral iltmætning (rScO2) ved hjælp af neonatal sensor vil blive fastgjort til spædbarnets pande (APPENDIKS 2) i de første 72 timer af livet.
3. Hæmodynamisk vurdering ved hjælp af TNE (BILAG 3) vil blive udført efter 18-24 timer og 66-72 timers levetid. Yderligere TNE-undersøgelser vil blive udført efter det kliniske teams skøn for bekymringer om kardiorespiratorisk status for undersøgelsespopulationen.

4. .En hæmodynamisk rapport vil blive leveret af forskerholdet, der integrerer resultaterne af den multimodale monitorering (dvs. Cardio-respiratoriske parametre, NIRS og TNE) i den kliniske kontekst (APPENDIKS 5). Der vil ikke blive givet ledelsesforslag i rapporten

   4. Alle nyfødte vil have standardiseret vurdering for blyrelaterede hudafskrabninger i henhold til standardpraksis, neonatal smerte- og stressvurdering (NPASS-score) som en del af deres standardpleje

   5. Udviklingsstøttende pleje vil blive givet af støttepersonen under TNE-vurderingen i henhold til standardenhedens praksis

   6. Seponering af enten eller både NIRS og TNE vil afhænge af det kliniske teams skøn. Årsagen til afbrydelsen vil blive sorteret. Dette udgør ikke en afvigelse fra undersøgelsesprotokollen.

   7. Indlæggelsen, 24 timer, 48 timer, 72 timer og 7 dages middelværdi og median VVR- og VIS-score vil blive beregnet i både undersøgelses- og standardarme. (BILAG 4)

   8.Urinproduktion vil blive overvåget i løbet af undersøgelsesperioden som et surrogat for nyrefunktion, og urinproduktion på mindre end 1 ml/k/time vil blive betragtet som oliguri.

   9.Score for neonatal akut fysiologi med Perinatal Extension-II (SNAPPE-II) score, som er en valideret sygdomssværhedsgrad hos præmature børn, vil blive beregnet i både undersøgelse og standardarm ved indlæggelse, 72 timer og 7 dage af livet.

   10. Data om NIRS-ændringer med normal saltvandsbolus og blodprodukter vil også blive indsamlet i undersøgelsesarmen, når det er relevant.

   Dataindsamling: Følgende patientdemografi vil blive registreret: graviditet, fødselsvægt, graviditetstype, fødselstype, antenatale sygeligheder (graviditetsinduceret hypertension, placentaabruption, chorio-amnionitis), antenatale steroider, antenatal magnesiumsulfat, Apgar-score og køn. Der vil blive indsamlet oplysninger om det aktive kliniske problem og sygdomstilstande på tidspunktet for den hæmodynamiske vurdering. Data vedrørende kardiorespiratorisk støtte, ventilationsbehov, inotropebehov vil blive registreret i løbet af den første leveuge. Data for TNE-hjertefunktionsundersøgelserne vil blive indsamlet i et separat datablad, og løbende NIRS-data vil blive indsamlet for de første 72 timer af livet. Større sygelighedsdata som kronisk lungesygdom, nekrotiserende enterocolitis, retinopati hos præmaturiteter, alvorlig hjerneskade, Patent Ductus Arteriosus-håndtering og dødelighed vil blive indsamlet med henblik på validering af VVR-score i overgangsperioden for neonatal.

   Prøvestørrelse:

   Prøvestørrelsesberegning for VVR-score

   Forudsat 25 % reduktion i VVR i interventionsarmen med en gennemsnitlig VVR-score på 30 i kontrolarmen og 22,5 i interventionsarmen, sd-15; t test under antagelse af sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Undersøgelsesparametre:

   alfa = 0,0500; effekt = 0,8000; delta = -7,5000; m1 = 30.0000; m2 = 22.5000

   sd = 15.0000

   Estimerede prøvestørrelser: N = 128; N pr. gruppe = 64

   Prøvestørrelsesberegning for VIS-score

   Forudsat 30 % reduktion i VIS i interventionsarmen med en gennemsnitlig VIS-score på 5 i kontrolarmen og 3,5 i interventionsarmen, sd-15; t test under antagelse af sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 versus Ha: m2 != m1

   Undersøgelsesparametre:

   alfa = 0,0500; effekt = 0,8000; m1 = 5; m2 = 3,5 sd = 15.0000

   Estimerede prøvestørrelser: N = 56; N pr. gruppe = 28

   Analyse: Alle statistiske analyser vil blive udført med den intercoolede Stata Version 14.0 (College Station, Texas). Alle data vil blive anonymiseret til analyse. Alle testene vil være tosidede (hvor relevant), og signifikans vil blive defineret som p-værdi