Multimodale Überwachung der Hämodynamik bei Frühgeborenen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht in einer kanadischen Tertiärstufe (MUSE)

Hintergrund:

Der Übergang des Neugeborenen von der intrauterinen in die extrauterine Umgebung ist ein komplexer Prozess, der mehrere Organe betrifft. Das Herz eines termingerechten Neugeborenen ist anatomisch und funktionell ausgereift, um den Übergang zu vollziehen. Der feto-neonatale Übergang von Neugeborenen im extrem niedrigen Gestationsalter (ELGAN) kann jedoch im Zusammenhang mit der physiologisch „nicht ausreichenden“ Myokardfunktion und einem empfindlichen Gleichgewicht zwischen pulmonalem und systemischem Blutfluss erhebliche Herausforderungen mit sich bringen. Darüber hinaus sind das Gehirn und der zerebrovaskuläre Zustand von ELGAN besonders anfällig für die Auswirkungen eines unausgeglichenen Übergangs. Trotz Fortschritten in der Neugeborenen-Intensivversorgung, die zu einem Rückgang der Sterblichkeit und Morbidität beigetragen haben, bleibt die Frühgeburt eine der Hauptursachen für Sterblichkeit und langfristige neurologische Folgen. Hirnverletzungen bei Frühgeborenen werden häufig durch Störungen des zerebralen Blutflusses (CBF) und der Sauerstoffversorgung verursacht, die früh im Übergang auftreten, wenn die meisten intraventrikulären Blutungen und Parenchyminfarkte auftreten. Daher ist es wichtig, den systemischen und regionalen hämodynamischen Zustand von ELGAN zu bewerten, um den neonatalen Übergang zu erleichtern.

Neugeborenenärzte beurteilen den hämodynamischen Status des Säuglings anhand klinischer Anzeichen und physiologischer Parameter, darunter Herzfrequenz, Blutdruck, Kapillarfüllzeit, Urinausscheidung und Laborparameter (Basendefizit und Laktat). Während Urinausscheidung und Laborparameter keine Echtzeitbewertung des hämodynamischen Status ermöglichen, können Herzfrequenz und Kapillarfüllzeit unspezifisch, ungenau bzw. beobachterabhängig sein. Der Blutdruck wird weiterhin als üblicher physiologischer Marker für den kardiovaskulären Zustand bei Neugeborenen verwendet. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass die Überwachung des Blutdrucks allein nicht ausreicht, um eine angemessene systemische und zerebrale Perfusion und Sauerstoffversorgung sicherzustellen. In der Tat können Frühgeborene einen „niedrigen Blutdruck“ haben, der eine pharmakologische Behandlung auslöst, während sie immer noch einen angemessenen systemischen Fluss aufrechterhalten – insbesondere die Durchblutung des Gehirns und anderer Organe, wie andere nichtinvasive Maßnahmen wie die gezielte neonatale Echokardiographie (TNE) und die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) zeigen. Interessanterweise haben Studien gezeigt, dass unabhängig von frühen Blutdruckveränderungen die antihypotensive Therapie mit ELGAN mit einem erhöhten Sterberisiko/NIDD im korrigierten Alter von 18 bis 22 Monaten verbunden war, selbst nach Kontrolle von Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben und die neurologische Entwicklung beeinflussen .

Die Verwendung der gezielten Neugeborenen-Echokardiographie (TNE) durch Neonatologen zur Beurteilung des kardiovaskulären Zustands von Neugeborenen ist auf vielen tertiären Neugeborenen-Intensivstationen üblich. In Kombination mit klinischen Befunden kann die neonatale Echokardiographie ein unschätzbares Instrument zur Identifizierung hämodynamischer Beeinträchtigungen, zur Steuerung therapeutischer Interventionen und zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung sein. Es gibt eine zunehmende Anzahl prospektiver Studien, die die potenziellen Vorzüge von TNE bei der Identifizierung von kardiovaskulären Beeinträchtigungen und der kardiovaskulären Versorgung von Neugeborenen hervorheben. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass der Einsatz einer frühen Echokardiographie zur Bereitstellung einer gezielten PDA-Behandlung zu einer Verringerung schwerer intraventrikulärer Blutungen und Lungenblutungen führen kann. Die Rolle von TNE zur Untersuchung des Blutflusses in Organen, einschließlich des Gehirns, der Nieren und des Darms, ist weitgehend begrenzt.

Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) ist eine Technik, die zur Überwachung der regionalen zerebralen Sauerstoffsättigung (rScO2) verwendet werden kann, die sowohl ein Maß für die zerebrale Sauerstoffversorgung als auch ein Ersatz für den zerebralen Blutfluss ist. Die NIRS-Überwachung kann selbst bei den am stärksten gefährdeten Säuglingen über längere Zeiträume angewendet werden. Es verwendet mehrere Wellenlängen von NIR-Licht und stützt sich auf die unterschiedlichen Absorptionsspektren von sauerstoffhaltigem (O2Hb) und sauerstofffreiem. NIRS bietet die Möglichkeit, den Blutfluss des Zielorgans zu beurteilen. Es bietet zusätzliche Informationen zur Organperfusion, die die Daten der Echokardiographie und anderer Modalitäten ergänzen. Bei Frühgeborenen zeichnen sich NIRS-abgeleitete fraktionierte Gewebesauerstoffextraktion und regionale Referenzwerte für die zerebrale Sauerstoffsättigung ab, insbesondere in den ersten 72 Lebensstunden. NIRS wird in vielen Zentren, einschließlich unseres, ad hoc eingesetzt. In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie hatten Säuglinge, die mit NIRS überwacht und wegen sich entwickelnder zerebraler Hypoxie behandelt wurden, eine geringere zerebrale hypoxische Belastung im Vergleich zu Säuglingen, die nicht auf der Grundlage von NIRS-Befunden behandelt wurden. Der langfristige Nutzen dieses Ansatzes muss noch geklärt werden.

Es wurden Versuche unternommen, die TNE- und NIRS-Studien bei Frühgeborenen zu kombinieren, um das Management zu lenken, wobei Vorteile gezeigt wurden, darunter eine reduzierte Verwendung von Inotropika und eine geringere Aufenthaltsdauer. Es besteht ein eindeutiger Bedarf an einer systematischen Bewertung des hämodynamischen Zustands unter Verwendung einer Kombination aus TNE, NIRS und klinischer Bewertung, die zu einem besseren klinischen Verständnis der Physiologie führen wird, insbesondere während der Übergangszeit durch die Neonatologen. Die Bewertung der ELGAN-Hämodynamik ohne Berücksichtigung von Daten zu systemischem Fluss, Herzzeitvolumen und Organperfusion ist unvollständig und kann zu unnötigen und potenziell schädlichen Behandlungsstrategien führen.

Verschiedene Scoring-Maßnahmen wurden bei Neugeborenen und Kindern verwendet, um die kardiovaskuläre Unterstützung objektiv zu kategorisieren, indem die Verwendung von Inotropika als Ersatz verwendet wurde. Der vasoaktive inotrope Score (VIS), der eine numerische Summe der verwendeten inotropen Dosen liefert, wurde bei Frühgeborenen verwendet, um die kardiovaskuläre Unterstützung in der perioperativen Phase zu quantifizieren. Ein umfassenderer Score – Vasoactive Ventilation Renal Score (VVR), der die Beatmungsunterstützung und die Bewertung der Nierenfunktion umfasst, wurde verwendet, um Kinder während der perioperativen Phase zu bewerten. Es gibt keine Neugeborenenstudien mit VVR-Scores in der Übergangszeit nach der Geburt.

Die Hypothese besagt, dass ein detailliertes hämodynamisches Verständnis unter Verwendung einer multimodalen Bewertung zu einer geringeren Verwendung von Inotropika in ELGAN führt, was durch niedrigere VVR- und VIS-Scores belegt wird.

Ziele:

Hauptziel:

1. Um festzustellen, ob eine multimodale hämodynamische Überwachung mit kombiniertem TNE und zerebralem NIRS den Einsatz von Inotropika reduzieren kann, wie durch abnehmende Vasoactive-Ventilation-Renal (VVR)-Scores in ELGAN innerhalb der ersten Lebenswoche belegt wird
2. Es sollte untersucht werden, ob ein multimodales hämodynamisches Monitoring mit kombiniertem TNE und zerebralem NIRS die VIS-Scores in der Untergruppe von ELGANS, die in den ersten 72 Lebensstunden Inotropika erhalten, reduzieren kann

Sekundäres Ziel

Validierung der Verwendung von VVR-Scores während der neonatalen Übergangsphase in der ELGAN-Population

Studiendesign: Nicht verblindete randomisierte Kontrollstudie

Studienort: Diese Studie wird am Stollery Children Hospital (RAH-Site NICU) NICU durchgeführt, einer 69-Betten-Einheit, die auf die Versorgung sehr frühgeborener Säuglinge spezialisiert ist. Im Durchschnitt werden etwa 150 ELGAN mit weniger als 29 Wochen pro Jahr auf der Intensivstation des RAH-Standortes zur spezialisierten Neugeborenenversorgung aufgenommen.

Methodik: Dies wird eine nicht verblindete, randomisierte Kontrollstudie sein.

Die Studie umfasst die folgenden Schritte (ANHANG 1)

1. Die Studienpopulation wird durch einfache Randomisierung entweder dem Studienarm zugeteilt, um eine multimodale hämodynamische Bewertung unter Verwendung der Studienrichtlinie (ANHANG 5) zu erhalten, oder dem Standardarm, der gemäß dem Standardansatz behandelt wird, der auf der neonatalen Intensivstation (NICU) des Royal behandelt wird Alexandra-Krankenhaus.
2. ELGANs rekrutiert in

A) Standardarm:

1. .Kontinuierliche kardiorespiratorische Überwachung mit EKG-Ableitungen oder über eine arterielle Leitung sowie Pulsoximetrie und intermittierende nicht-invasive Blutdrucküberwachung als Behandlungsstandard auf der Neugeborenen-Intensivstation. Eine kontinuierliche Überwachung des arteriellen Blutdrucks wird gegebenenfalls auch durchgeführt, wenn ein arterieller Zugang nach Ermessen des klinischen Teams gelegt wurde.
2. .TNE-Studien werden nach Ermessen des klinischen Teams bei Bedenken hinsichtlich des kardiorespiratorischen Status der Studienpopulation durchgeführt.
3. . Zerebrale NIRS-Überwachung für die regionale zerebrale Sauerstoffsättigung (rScO2) unter Verwendung von Neonatalsensoren, die gemäß der aktuellen Praxis an der Stirn des Säuglings angebracht sind
4. . Das aktuelle Behandlungsprotokoll für hämodynamische Beeinträchtigungen auf unserer neonatologischen Intensivstation sieht eine inotrope Unterstützung vor, wenn der mittlere Blutdruck in den ersten 72 Lebensstunden unter dem Gestationsalter des Säuglings liegt.

B) Studienarm:

1. ELGANs, die für die Studiengruppe rekrutiert werden, werden in standardisierter Weise der gleichen Überwachung unterzogen, die in 2a beschrieben ist. Das normative BD-Diagramm von Zubrow wird verwendet und ein MBP von weniger als der dritten Perzentile für das Gestationsalter wird als niedriger BD für die Studie angenommen
2. .Kontinuierliche zerebrale NIRS-Überwachung für die regionale zerebrale Sauerstoffsättigung (rScO2) unter Verwendung eines Neonatalsensors wird für die ersten 72 Lebensstunden an der Stirn des Säuglings angebracht (ANHANG 2).
3. .Die hämodynamische Beurteilung mittels TNE (ANHANG 3) wird nach 18–24 Stunden und nach 66–72 Lebensstunden durchgeführt. Zusätzliche TNE-Studien werden nach Ermessen des klinischen Teams bei Bedenken hinsichtlich des kardiorespiratorischen Status der Studienpopulation durchgeführt.

4. .Das Forschungsteam erstellt einen hämodynamischen Bericht, der die Ergebnisse der multimodalen Überwachung (dh kardiorespiratorische Parameter, NIRS und TNE) in den klinischen Kontext integriert (ANHANG 5). Der Bericht enthält keine Managementvorschläge

   4. Alle Neugeborenen werden im Rahmen ihrer Standardversorgung einer standardisierten Bewertung von bleibedingten Hautabschürfungen gemäß Standardpraxis, Bewertung von Schmerzen und Stress bei Neugeborenen (NPASS-Score) unterzogen

   5. Entwicklungsunterstützende Pflege wird von der unterstützenden Person während der TNE-Beurteilung gemäß der Standardpraxis der Einheit geleistet

   6. Das Absetzen von NIRS und/oder TNE liegt im Ermessen des klinischen Teams. Gründe für die Einstellung werden sortiert. Dies stellt keine Abweichung vom Studienprotokoll dar.

   7. Die mittleren und medianen VVR- und VIS-Werte für die Aufnahme, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden und 7 Tage werden sowohl in den Studien- als auch in den Standardarmen berechnet. (ANHANG 4)

   8. Die Urinausscheidung wird während des Studienzeitraums als Ersatz für die Nierenfunktion überwacht, und eine Urinausscheidung von weniger als 1 ml/k/h wird als Oligurie betrachtet.

   9.Score for Neonatal Acute Physiology with Perinatal Extension-II (SNAPPE-II) Score, der ein validierter Score für den Schweregrad der Erkrankung bei Frühgeborenen ist, wird sowohl im Studien- als auch im Standardarm bei Aufnahme, 72 Stunden und 7 Lebenstagen berechnet.

   10. Daten zu NIRS-Veränderungen mit normaler Kochsalzlösung und Blutprodukten werden auch im Studienarm gesammelt, wann immer dies angemessen ist.

   Datenerhebung: Die folgenden demografischen Patientendaten werden aufgezeichnet: Schwangerschaft, Geburtsgewicht, Art der Schwangerschaft, Art der Entbindung, vorgeburtliche Morbiditäten (schwangerschaftsbedingter Bluthochdruck, Plazentalösung, Chorio-Amnionitis), vorgeburtliche Steroide, vorgeburtliches Magnesiumsulfat, Apgar-Scores und Geschlecht. Zum Zeitpunkt der hämodynamischen Beurteilung werden Informationen über das aktive klinische Problem und die Krankheitszustände gesammelt. Daten zur kardiorespiratorischen Unterstützung, Beatmungsbedarf, Inotropikabedarf werden in der ersten Lebenswoche erfasst. Daten für die TNE-Herzfunktionsstudien werden in einem separaten Datenblatt gesammelt und kontinuierliche NIRS-Daten werden für die ersten 72 Lebensstunden gesammelt. Wichtige Morbiditätsdaten wie chronische Lungenerkrankung, nekrotisierende Enterokolitis, Frühgeborenen-Retinopathie, schwere Hirnverletzung, Management des Ductus arteriosus und Mortalität werden zum Zwecke der Validierung des VVR-Scores in der neonatalen Übergangsphase erhoben.

   Probengröße:

   Berechnung der Stichprobengröße für VVR-Scores

   Unter Annahme einer 25-prozentigen Verringerung des VVR im Interventionsarm mit einem mittleren VVR-Score von 30 im Kontrollarm und 22,5 im Interventionsarm, sd-15; t-Test unter der Annahme, dass sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 gegen Ha: m2 != m1

   Studienparameter:

   Alpha = 0,0500; Leistung = 0,8000; Delta = -7,5000; m1 = 30,0000; m2 = 22,5000

   SD = 15,0000

   Geschätzte Stichprobengrößen: N = 128; N pro Gruppe = 64

   Berechnung der Stichprobengröße für VIS-Scores

   Unter der Annahme einer 30 %igen Verringerung des VIS im Interventionsarm mit einem mittleren VIS-Score von 5 im Kontrollarm und 3,5 im Interventionsarm, sd-15; t-Test unter der Annahme, dass sd1 = sd2 = sd; Ho: m2 = m1 gegen Ha: m2 != m1

   Studienparameter:

   Alpha = 0,0500; Leistung = 0,8000; m1 = 5 ; m2 = 3,5 sd = 15,0000

   Geschätzte Stichprobengrößen: N = 56; N pro Gruppe = 28

   Analyse: Alle statistischen Analysen werden mit der ladeluftgekühlten Stata Version 14.0 (College Station, Texas) durchgeführt. Alle Daten werden für die Analyse anonymisiert. Alle Tests sind zweiseitig (falls zutreffend) und die Signifikanz wird als p-Wert definiert