Posílení postavení pacienta prostřednictvím prediktivní studie podpory personalizovaného rozhodování (PEPPER) – validační studie. (PEPPER)

1. Algoritmus podpory rozhodování: Algoritmus podpory rozhodování je založen na případovém uvažování (CBR). CBR je technika umělé inteligence, která se snaží řešit nově vzniklé problémy aplikací řešení získaných z vyřešených problémů, s nimiž se setkali v minulosti. Kombinace parametrů tvoří případový problém předložený algoritmu CBR. Pomocí těchto informací algoritmus najde podobný případový scénář ze souboru dříve zjištěných případů a doporučí vylepšené řešení (dávka inzulínu), aby bylo dosaženo nejlepšího možného výsledku (postprandiální hladina glukózy v krvi). Každý nový případ obsahuje informace o problému (např. glukóza v kapilární krvi, informace o jídle atd.), roztok (doporučená dávka inzulínu) a výsledek (glykémie po jídle).

   PEPPER nabízí duální architekturu pro léčbu několika denními injekcemi (MDI) a kontinuální subkutánní inzulinovou infuzí (CSII). V obou případech uživatel pravidelně nosí kontinuální monitor glukózy (CGM) a monitor aktivity.

   Sluchátko verze CSII: Sluchátko je přenosné zařízení s dotykovou obrazovkou, které komunikuje přímo s inzulínovou pumpou se spuštěnou aplikací PEPPER. Jeho primární funkcí v PEPPER je umožnit uživateli přesně řídit inzulínovou terapii přijetím nebo odmítnutím doporučení dávky bolusového inzulínu, vypočítané pomocí algoritmu pro podporu rozhodování založeného na CBR prostřednictvím grafického rozhraní. Navíc automaticky zaznamenává hladinu glukózy a umožňuje logování příjmu potravy a dalších parametrů.

   Verze MDI: Toto sluchátko je komerčně dostupný smartphone s aplikací doporučení inzulinu spuštěnou lokálně na standardním operačním systému, jako je operační systém iPhone (iOS) nebo Android. Má stejnou funkcionalitu jako Handset ve verzi CSII, kromě toho, že není připojen k inzulínové pumpě a pacienti musí podávat inzulín pomocí inzulínových per.

   Revize zabezpečeného webového serveru: Sluchátko bezdrátově hlásí historii případu uživatele na zabezpečený portál, webovou stránku, která lékaři umožňuje přidávat nové pacienty a kontrolovat případy, aby se rozhodl, které z nich by si měly ponechat. Případ zahrnuje více parametrů, jako je příjem sacharidů, hodnota glykémie, složení jídla, fyzická aktivita a hormonální cyklus.

   Osobní zdravotní záznam na zabezpečeném portálu umožňuje pacientům a lékařům prohlížet a aktualizovat vybrané součásti podrobné historie.

   Systém podávání inzulínu:

   MDI: bude poskytovat inzulinová pera s 0,5 IU inzulinu CSII: bude používat inzulinovou pumpu Cellnovo Systém kontinuálního monitorování glukózy Glukózový senzor, který bude používán během klinických studií, je senzor Dexcom (označení CE, výrobce Dexcom). Tento proud je úměrný koncentraci glukózy v intersticiální tekutině a je kalibrován na hladinu glukózy v krvi minimálně 12 hodin. Data Dexcom CGM se automaticky přenášejí na zabezpečený webový server a zabezpečený webový portál PEPPER. Účastníci budou moci kdykoli vidět svá data CGM a budou se používat nepřetržitě během studií.

   Bezpečnostní funkce: Budou začleněny alarmy nízké a vysoké hladiny glukózy, které upozorní uživatele, když je detekována hypo- a hyperglykémie, a umožní uživateli jednat podle toho, aby se hladiny glukózy vrátily do cílového rozmezí.

   Algoritmus predikce glukózy pro predikci hypoglykémie. Algoritmus předpovědi hypoglykémie umožní systému automaticky aktivovat funkci pozastavení nízké hladiny glukózy u účastníků pumpy (pozastavení podávání inzulinu, dokud hladina glukózy nedosáhne cílového rozmezí) a/nebo spustit adaptivního sacharidového poradce, který doporučí personalizovanou sacharidovou svačinu.

   Inzulinová bezpečnostní omezení. Budou začleněny personalizované prahové hodnoty maximální dávky inzulínu, aby se zabránilo předávkování inzulínem.

   Detekce závad. Inzulínové pumpy a CGM jsou dobře zavedené technologie, ale chyby v těchto zařízeních (např. může dojít k okluzi pumpy, ztrátě citlivosti senzoru). Systém detekce závad tyto závady identifikuje a upozorní uživatele, aby doporučil odpovídající akci pro návrat do normálního stavu.

2. Klinická studie Nábor. Jedná se o multicentrickou studii a nábor pro klinickou studii bude proveden na diabetologických klinikách Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi) (Španělsko) a Imperial College London (ICL) (UK) z registrovaných výzkumných databází a z zájemci, kteří nás kontaktují.

   Cíl: Prokázat bezpečnost, proveditelnost a použitelnost systému PEPPER ve srovnání se standardním bolusovým kalkulátorem.

   Standardní systém kalkulátoru bolusu bude zahrnovat standardní alarmy nízké a vysoké hladiny glukózy RT-CGM.

   Metodologie: Randomizovaná otevřená zkřížená studie Populace: 50 dospělých s T1DM (25 na MDI a 25 na CSII) Randomizace: Účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou randomizováni do skupiny PEPPER/kontrola nebo kontrola/PEPPER v poměru 1:1 . Skupiny budou stratifikovány pomocí pumpy nebo MDI. Obě skupiny budou používat CGM. Po 3 měsících se každá skupina vrátí ke své standardní terapii po dobu 4 týdnů (období vymytí) a poté přejde do druhé skupiny.

   Časový rozvrh: Každý účastník bude ve studii po dobu 7 měsíců. Očekává se, že dokončení této fáze bude trvat 12 měsíců.

   2.1 Hodnocení použitelnosti během klinického hodnocení

   Úkolově řízené testování s uživateli pomocí standardních metrik pro efektivitu a spokojenost. Ke sběru údajů o použitelnosti a spokojenosti budou použity smíšené metody, včetně:

   A. Strukturované ověřené a nevalidované dotazníky spokojenosti a přijatelnosti léčby B. Polostrukturované rozhovory C. Automatické shromažďování kvantitativních dat ze systému PEPPER v čase potřebném k získání rady o bolusu inzulinu pro uživatele a času, který klinickým výzkumníkům zabere provedení revizí .

   D. Audio záznam E. Video záznam - školení, kde bude účastník požádán, aby provedl úkoly v systému PEPPER. Tento proces bude sledován s cílem určit běžné problémy a nedorozumění, stejně jako aspekty, které úspěšně fungovaly. Sluchátko bude během školení natáčeno, abyste viděli, který aspekt je popsán.

3. Revize základny pouzdra PEPPER. Základ případu PEPPER bude revidován každé 2 týdny po celou dobu intervence (PEPPER s CBR) a bude se jednat o poloautomatický proces prováděný na dálku prostřednictvím zabezpečeného webového serveru. Jakékoli nové případy budou před zařazením do případové základny schváleny studijním týmem. To poskytuje vzdálený dohled a zabraňuje jakýmkoli potenciálním poruchám systému navzdory bezpečnostním opatřením. Účastníci nebudou muset kvůli revizím navštěvovat oddělení klinického výzkumu. Během studie bude zachována obvyklá péče o diabetes. Podpora bude nabídnuta všem účastníkům, kteří mají obavy ohledně léčby diabetu.

   Účastníci jak v intervenční skupině, tak v kontrolní skupině budou mít možnost zavolat lékaře pro lékařskou podporu a inženýra pro technickou podporu 24 hodin denně po celou dobu studie.

4. Statistika Toto je 7měsíční randomizovaná kontrolovaná zkřížená pilotní studie k vyhodnocení bezpečnosti a použitelnosti systému PEPPER ve srovnání se standardním bolusovým kalkulátorem. Do studie bude zahrnuto 50 účastníků (25 účastníků na MDI a 25 účastníků na CSII). Abychom umožnili 10% míru opuštění, prověříme 55 účastníků. Primárním výsledkem je procento času v cílových a sekundárních výstupech, jak je uvedeno v části Měření výsledků.

   S 50 účastníky lze prokázat rozdíl 0,57 SD jako významný s α 0,05 a 80 % síly (dvoustranné). Na základě pilotní studie průměrného (SD) % času populace v cíli (3,9-10 mmol/l) 61,6 (18,8) a 10,7 (=0,57x18,8) rozdíl v % času v cíli lze v této studii prokázat jako významný mezi intervencí a kontrolou.

   Velikost vzorku je srovnatelná s jinými studiemi transferu technologií, je to realistické číslo pro nábor a poskytuje robustní bezpečnostní datum nové technologie.

   Primární analýza v randomizované zkřížené studii se bude řídit principem intence-to-treat. Změna primárního výsledku mezi dvěma léčebnými rameny bude porovnána pomocí analýzy rozptylu (ANOVA). Model ANOVA bude zahrnovat sekvenci období a subjekt v sekvenci jako fixní efekty. Pokud je to možné, chybějící data budou dopočítána pomocí Rubinovy ​​metody. Pro všechny výsledky CGM bude použit víceúrovňový model opakovaných měření (MMRM). Podobné analýzy budou prováděny odděleně pro denní a noční dobu. Údaje CGM budou sloučeny, přičemž každá hodina dne bude mít stejnou váhu.

   Bezpečnostní analýzy budou zahrnovat těžkou hypoglykémii, diabetickou ketoacidózu a všechny hlášené nežádoucí účinky. Sazby událostí budou vypočítány na 100 osoboroků. Počty příhod budou porovnány mezi dvěma léčebnými skupinami pomocí robustní Poissonovy regrese a procento subjektů s alespoň jednou příhodou bude porovnáno pomocí Fisherova exaktního testu. Srovnání léčebných skupin pro celkový denní inzulín a hmotnost bude provedeno pomocí analýzy kovariančních modelů, upravených pro odpovídající výchozí hodnotu.

   Pro každý dotazník budou dány průměrné ± SD hodnoty nebo percentily vhodné pro distribuci randomizační skupinou pro celkové skóre a každou subškálu. Srovnání léčebných skupin bude provedeno pomocí podobných lineárních modelů, jak je popsáno výše pro primární výsledky.

   Následující tabulky budou provedeny podle léčebné skupiny bez statistického testování: základní demografické a klinické charakteristiky, vývojový diagram zohledňující všechny subjekty pro všechny návštěvy, odchylky protokolu, poruchy zařízení a další hlášené problémy se zařízením, přijatá doporučení bolusu, zobrazení obrazovky a aplikace pomocí času za den.

5. Data V průběhu studijních návštěv budou některá data uložena na přenosných počítačích, které nejsou připojeny k internetu, pro pozdější statistickou analýzu. Tyto údaje budou kódované a neidentifikovatelné. Přenosné počítače mohou být během návštěv používány pro přenositelnost a pohodlí. Na konci každé návštěvy budou anonymizovaná data okamžitě přenesena na zabezpečený webový server (podrobnosti níže) a budou smazána z notebooku.

   Jakákoli identifikovatelná data účastníků budou uložena v uzamčené kartotéce v zabezpečené místnosti v každém vyšetřovacím středisku. K těmto identifikovatelným datům účastníka bude mít přístup pouze klinický výzkumný tým.

   5.1 Důvěrnost dat shromážděných během rozhovorů Pro zajištění bezpečnosti budou data získaná během rozhovorů zašifrována a bezpečně uložena, s přístupem omezeným pouze na výzkumníky. Data budou deidentifikována tak, že pouze výzkumníci budou moci propojit data se zúčastněným účastníkem pomocí reverzibilních kódů. Děje se tak čistě za účelem srovnání a hodnocení v rámci jednotlivých rozhovorů. Jakékoli výsledné publikace využívající data neidentifikují účastníky a jakékoli citace zůstanou anonymní, pokud s tím účastníci souhlasí. Všechny údaje budou bezpečně uchovávány po dobu 10 let od dokončení projektu.

   Všechny zvukové nebo obrazové záznamy se vyvarují použití jmen nebo jiných snadno identifikovatelných prohlášení. Všechny nahrávky, které toto porušují, budou upraveny tak, aby vynechaly prohlášení a originál zničeny. Zvukové a obrazové záznamy budou uchovávány po dobu 10 let.

   Všechna data budou uchovávána v anonymizované podobě s použitím studijních čísel pro identifikaci účastníků.

   Bude svolán výbor pro monitorování dat, aby vyhodnotil data shromážděná v průběhu studie. Tato komise se bude skládat z hlavního řešitele na každém pracovišti, laického člena, nezávislého diabetologa a nezávislého vědce.

   5.2 Elektronické ukládání dat na zabezpečeném webovém serveru Bezpečnost dat a soukromí budou prioritou při nakládání s lékařskými údaji, jako jsou údaje uložené v systému PEPPER. Během klinické stezky budou zadávána anonymní klinická data a uložena na zabezpečeném webovém serveru. Anonymní data shromážděná mikrotelefonem PEPPER (jako je glukóza, informace o jídle, fyzická aktivita, alkohol, cvičení) a systémem CGM Dexcom budou automaticky přenášeny na zabezpečený webový server. Za tímto účelem budou dodrženy regulační postupy EU (směrnice 95/46/ES a 2002/58/ES). Lékařská data budou uložena a chráněna proti neoprávněnému přístupu, přenos dat bude zabezpečen, ke službám a uloženým datům budou mít přístup pouze oprávnění uživatelé. Pro použití aplikace a synchronizaci dat bude vyžadováno ověření. PEPPER bude fungovat podle standardních pokynů pro interoperabilitu (např. HL7), aby bylo možné plynule vyměňovat informace mezi různými složkami. Mezi oprávněné uživatele budou patřit členové studijního týmu z řad spolupracovníků PEPPER. Spolupracovníci si budou moci prohlížet pouze anonymní data ze sluchátka PEPPER.

   Data vygenerovaná studií budou analyzována spolupracujícím výzkumným týmem PEPPER na jejich příslušných pracovištích. Analýza bude probíhat na anonymizovaných datech, která budou agregována během společných setkání na obou klinických pracovištích.

   Chybějící, nepoužitá a falešná data budou posouzena individuálně a mohou být ignorována, stažena nebo může být návštěva odstraněna z analýzy s příslušným zdůvodněním, které posoudí hlavní zkoušející.

6. Postupy hlášení nežádoucích příhod (AE). Všechny nežádoucí příhody budou hlášeny. V závislosti na povaze události budou dodrženy níže uvedené postupy hlášení. Jakékoli dotazy týkající se hlášení nežádoucích účinků budou v první řadě směřovány hlavnímu zkoušejícímu.

Nezávažné AE: Všechny takové události budou zaznamenány. Závažné nežádoucí příhody (SAE): Formulář SAE bude vyplněn a faxem odeslán hlavnímu zkoušejícímu do 24 hodin. Hospitalizace z důvodu elektivní léčby již existujícího stavu však není nutné hlásit jako SAE.

Hlášení souvisejících a neočekávaných SAE budou předložena do 15 dnů poté, co se hlavní zkoušející o události dozví. Hlavní řešitel také upozorní sponzora na všechny SAE, kde podle názoru hlavního vyšetřovatele je událost:

• 'příbuzný', tj. vyplývající z administrace některého z výzkumných postupů; a
• „neočekávané“, tj. událost, která není uvedena v protokolu jako očekávaný výskyt Místní vyšetřovatelé nahlásí jakékoli SAE, jak to vyžaduje jejich místní etická komise pro výzkum, sponzor a/nebo kancelář výzkumu a vývoje.