Patient Empowerment Through Predictive Personalised Decision Support (PEPPER)-Validierungsstudie. (PEPPER)

1. Entscheidungsunterstützungsalgorithmus: Der Entscheidungsunterstützungsalgorithmus basiert auf Case-Based Reasoning (CBR). CBR ist eine Technik der künstlichen Intelligenz, die versucht, neu aufgetretene Probleme zu lösen, indem sie die Lösungen anwendet, die aus gelösten Problemen gelernt wurden, die in der Vergangenheit aufgetreten sind. Eine Kombination von Parametern bildet das Fallproblem, das dem CBR-Algorithmus präsentiert wird. Anhand dieser Informationen findet der Algorithmus ein ähnliches Fallbeispiel aus dem Pool der zuvor aufgetretenen Fälle und empfiehlt eine verbesserte Lösung (Insulindosis), um das bestmögliche Ergebnis (postprandialer Blutzucker) zu erzielen. Jeder neue Fall enthält Informationen über das Problem (z. kapillärer Blutzucker, Informationen zu Mahlzeiten usw.), Lösung (empfohlene Insulindosis) und Ergebnis (postprandialer Blutzucker).

   PEPPER bietet eine duale Architektur sowohl für die Therapie mit mehreren täglichen Injektionen (MDI) als auch mit der kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII). In beiden Fällen trägt der Benutzer regelmäßig einen kontinuierlichen Glukosemonitor (CGM) und einen Aktivitätsmonitor.

   Mobilteil CSII-Version: Das Mobilteil ist ein tragbares Touchscreen-Gerät, das bei laufender PEPPER-Anwendung direkt mit der Insulinpumpe kommuniziert. Seine Hauptfunktion in PEPPER besteht darin, dem Benutzer zu ermöglichen, die Insulintherapie präzise zu steuern, indem er Bolus-Insulindosisempfehlungen akzeptiert oder ablehnt. berechnet durch den CBR-basierten Entscheidungsunterstützungsalgorithmus über eine grafische Schnittstelle. Darüber hinaus zeichnet es automatisch den Glukosespiegel auf und ermöglicht die Protokollierung der Nahrungsaufnahme und anderer Parameter.

   MDI-Version: Dieses Mobilteil ist ein handelsübliches Smartphone mit der Insulinempfehlungsanwendung, die lokal auf einem Standardbetriebssystem wie dem iPhone-Betriebssystem (iOS) oder Android ausgeführt wird. Es hat die gleiche Funktionalität wie das Handset in der CSII-Version, außer dass es nicht an eine Insulinpumpe angeschlossen ist und die Patienten Insulin mit Insulinpens verabreichen müssen.

   Sichere Webserver-Revision: Das Handgerät meldet die Fallgeschichte des Benutzers drahtlos an das sichere Portal, eine Website, die es dem Arzt ermöglicht, neue Patienten hinzuzufügen und die Fälle zu überprüfen, um zu entscheiden, welche aufbewahrt werden sollen. Ein Fall umfasst mehrere Parameter wie Kohlenhydrataufnahme, BZ-Wert, Zusammensetzung der Mahlzeit, körperliche Aktivität und Hormonzyklus.

   Die persönliche Gesundheitsakte auf dem sicheren Portal ermöglicht es Patienten und Ärzten, ausgewählte Komponenten der detaillierten Krankengeschichte anzuzeigen und zu aktualisieren.

   Insulinabgabesystem:

   MDI: Es werden Insulinpens mit 0,5 IE Insulin bereitgestellt. CSII: Es wird eine Cellnovo-Insulinpumpe verwendet. Kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem Der Glukosesensor, der während der gesamten klinischen Studien verwendet wird, ist der Dexcom-Sensor (CE-gekennzeichnet, hergestellt von Dexcom). Dieser Strom ist proportional zur Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit und wird mindestens 12 Stunden gegen Blutzucker kalibriert. Die Dexcom CGM-Daten werden automatisch an einen sicheren webbasierten Server und das sichere PEPPER-Webportal übertragen. Die Teilnehmer können jederzeit ihre CGM-Daten einsehen, die während der gesamten Studien kontinuierlich verwendet werden.

   Sicherheitsfunktionen: Alarme für niedrigen und hohen Glukosewert werden integriert, um den Benutzer zu warnen, wenn Hypo- und Hyperglykämie erkannt wird, damit der Benutzer entsprechend handeln kann, um die Glukosewerte wieder in den Zielbereich zu bringen.

   Glukosevorhersagealgorithmus zur Hypoglykämievorhersage. Der Hypoglykämie-Vorhersagealgorithmus ermöglicht es dem System, bei Pumpenteilnehmern automatisch die Unterbrechungsfunktion bei niedrigem Glukosegehalt zu aktivieren (Unterbrechung der Insulinabgabe, bis die Glukosewerte im Zielbereich liegen) und/oder einen adaptiven Kohlenhydratberater auszulösen, der einen personalisierten Kohlenhydratsnack empfiehlt.

   Einschränkungen der Insulinsicherheit. Es werden personalisierte Schwellenwerte für die maximale Insulindosis integriert, um eine Überdosierung von Insulin zu verhindern.

   Fehlererkennung. Insulinpumpen und CGMs sind etablierte Technologien, aber Fehler in diesen Geräten (z. Pumpenverschluss, Verlust der Sensorempfindlichkeit) auftreten. Ein Fehlererkennungssystem wird solche Fehler identifizieren und den Benutzer warnen, um eine entsprechende Maßnahme zu empfehlen, um zum Normalzustand zurückzukehren.

2. Klinische Studie Rekrutierung. Dies ist eine multizentrische Studie, und die Rekrutierung für die klinische Studie erfolgt in den Diabeteskliniken des Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi) (Spanien) und des Imperial College London (ICL) (UK) aus registrierten Forschungsdatenbanken und von interessierte Teilnehmer, die uns kontaktieren.

   Ziel: Demonstration der Sicherheit, Durchführbarkeit und Verwendbarkeit des PEPPER-Systems im Vergleich zu einem Standard-Bolusrechner.

   Das standardmäßige Bolusrechnersystem umfasst die standardmäßigen RT-CGM-Alarme für niedrige und hohe Glukosewerte.

   Methode: Randomisierte Open-Label-Crossover-Studie Population: 50 Erwachsene mit T1DM (25 unter MDI und 25 unter CSII) Randomisierung: Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden randomisiert PEPPER/Kontrolle oder Kontrolle/PEPPER im Verhältnis 1:1 zugeteilt . Die Gruppen werden nach Pumpe oder MDI geschichtet. Beide Gruppen werden CGM verwenden. Nach 3 Monaten kehrt jede Gruppe für 4 Wochen zu ihrer Standardtherapie zurück (Auswaschphase) und wechselt dann zur anderen Gruppe.

   Zeitrahmen: Jeder Teilnehmer wird 7 Monate in der Studie sein. Es wird erwartet, dass es 12 Monate dauern wird, um diese Phase abzuschließen.

   2.1 Usability-Bewertung während der klinischen Studie

   Aufgabengesteuertes Testen mit Benutzern unter Verwendung von Standardmetriken für Effektivität und Zufriedenheit. Es werden gemischte Methoden verwendet, um Daten zur Benutzerfreundlichkeit und Zufriedenheit zu sammeln, einschließlich:

   A. Strukturierte validierte und nicht validierte Fragebögen zur Behandlungszufriedenheit und -akzeptanz B. Halbstrukturierte Interviews C. Automatische Erfassung quantitativer Daten aus dem PEPPER-System über die Zeit, die benötigt wird, um Insulinbolus-Empfehlungen für Benutzer zu erhalten, und die Zeit, die benötigt wird, um Revisionen durch die klinischen Prüfer durchzuführen .

   D. Audioaufzeichnung E. Videoaufzeichnung – Schulungssitzung, bei der der Teilnehmer gebeten wird, Aufgaben im PEPPER-System auszuführen. Dieser Prozess wird beobachtet, um häufige Probleme und Missverständnisse sowie Aspekte, die erfolgreich funktioniert haben, zu ermitteln. Das Handy wird während der Schulung gefilmt, um zu sehen, welcher Aspekt beschrieben wird.

3. Überarbeitung der PEPPER Gehäusebasis. Die PEPPER-Fallbasis wird während des Interventionszeitraums (PEPPER mit CBR) alle 2 Wochen überarbeitet, und dies wird ein halbautomatischer Prozess sein, der remote über den sicheren Webserver durchgeführt wird. Alle neuen Fälle werden vom Studienteam genehmigt, bevor sie in die Fallbasis aufgenommen werden. Dies ermöglicht eine Fernüberwachung und verhindert mögliche Systemfehler trotz Sicherheitsmaßnahmen. Die Teilnehmer müssen für die Revisionen nicht an der klinischen Forschungseinheit teilnehmen. Während der gesamten Studie wird die übliche Behandlung von Diabetes aufrechterhalten. Unterstützung wird allen Teilnehmern angeboten, die Bedenken hinsichtlich ihres Diabetes-Managements haben.

   Die Teilnehmer sowohl der Interventionsgruppe als auch der Kontrollgruppe haben die Möglichkeit, während der gesamten Studie rund um die Uhr einen Arzt für medizinische Unterstützung und einen Ingenieur für technische Unterstützung anzurufen.

4. Statistik Dies ist eine 7-monatige, randomisierte, kontrollierte Crossover-Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verwendbarkeit des PEPPER-Systems im Vergleich zu einem Standard-Bolusrechner. 50 Teilnehmer (25 Teilnehmer an MDI und 25 Teilnehmer an CSII) werden in die Studie aufgenommen. Um eine Abbruchquote von 10 % zu ermöglichen, werden wir 55 Teilnehmer überprüfen. Das primäre Ergebnis ist die prozentuale Zeit in Ziel- und sekundären Ergebnissen, wie im Abschnitt Ergebnismessungen beschrieben.

   Bei 50 Teilnehmern kann eine 0,57 SD-Differenz als signifikant nachgewiesen werden bei einem α von 0,05 und 80 % Power (zweiseitig). Basierend auf einer Pilotstudie Populationsmittelwert (SD) % Zeit im Ziel (3,9-10 mmol/l) von 61,6 (18,8) a 10,7 (= 0,57 x 18,8) Der Unterschied in der prozentualen Zeit im Ziel kann in dieser Studie als signifikant zwischen der Intervention und der Kontrolle nachgewiesen werden.

   Die Stichprobengröße ist vergleichbar mit anderen Technologietransferstudien, ist eine realistische Zahl für die Rekrutierung und liefert belastbare Daten zur Sicherheit einer neuen Technologie.

   Die primäre Analyse in der randomisierten Crossover-Studie folgt dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Veränderung des primären Ergebnisses zwischen den beiden Behandlungsarmen wird mithilfe einer Varianzanalyse (ANOVA) verglichen. Das ANOVA-Modell enthält Periodenfolge und Subjekt innerhalb der Folge als feste Effekte. Fehlende Daten werden nach Möglichkeit mit der Methode von Rubin imputiert. Für alle CGM-Ergebnisse wird ein Mehrebenenmodell wiederholter Messungen (MMRM) verwendet. Ähnliche Analysen werden getrennt für Tag und Nacht durchgeführt. Die CGM-Daten werden zusammengefasst, wobei jede Stunde des Tages gleich gewichtet wird.

   Sicherheitsanalysen umfassen schwere Hypoglykämie, diabetische Ketoazidose und alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse. Ereignisraten werden pro 100 Personenjahre berechnet. Die Anzahl der Ereignisse wird zwischen den beiden Behandlungsgruppen unter Verwendung einer robusten Poisson-Regression verglichen, und der Prozentsatz der Probanden mit mindestens einem Ereignis wird unter Verwendung des exakten Fisher-Tests verglichen. Vergleiche der Behandlungsgruppen für das tägliche Gesamtinsulin und das Gewicht werden unter Verwendung einer Analyse von Kovarianzmodellen durchgeführt, die für den entsprechenden Ausgangswert angepasst sind.

   Für jeden Fragebogen werden Mittelwerte ± SD oder Perzentile entsprechend der Verteilung nach Randomisierungsgruppe für die Gesamtpunktzahl und jede Subskala angegeben. Vergleiche der Behandlungsgruppen werden unter Verwendung ähnlicher linearer Modelle wie oben für die primären Endpunkte beschrieben durchgeführt.

   Die folgenden Tabellen werden je nach Behandlungsgruppe ohne statistische Tests erstellt: Demografische Ausgangswerte und klinische Merkmale, Abrechnung in Flussdiagrammen für alle Patienten für alle Besuche, Protokollabweichungen, Gerätefehlfunktionen und andere gemeldete Geräteprobleme, akzeptierte Bolusempfehlungen, Bildschirmansichten und App Nutzungszeit pro Tag.

5. Daten Während der Studienaufenthalte werden einige Daten für spätere statistische Analysen auf Laptops gespeichert, die nicht mit dem Internet verbunden sind. Diese Daten werden verschlüsselt und sind nicht identifizierbar. Laptop-Computer können während der Besuche aus Gründen der Mobilität und Bequemlichkeit verwendet werden. Am Ende jedes Besuchs werden die anonymisierten Daten sofort an einen sicheren Webserver (Details unten) übertragen und vom Laptop gelöscht.

   Alle identifizierbaren Teilnehmerdaten werden in einem verschlossenen Aktenschrank in einem sicheren Raum in jedem Untersuchungszentrum aufbewahrt. Nur das klinische Forschungsteam hat Zugriff auf diese identifizierbaren Teilnehmerdaten.

   5.1 Vertraulichkeit der während der Interviews erhobenen Daten Um die Sicherheit zu gewährleisten, werden die im Verlauf der Interviews erhobenen Daten verschlüsselt und sicher gespeichert, wobei der Zugriff ausschließlich auf die Forscher beschränkt ist. Die Daten werden anonymisiert, so dass nur die Forscher die Daten mit reversiblen Codes dem beteiligten Teilnehmer zuordnen können. Dies dient lediglich dem Zweck des Vergleichs und der Auswertung über die einzelnen Interviews hinweg. Alle resultierenden Veröffentlichungen, die die Daten verwenden, werden die Teilnehmer nicht identifizieren, und alle Zitate werden anonym gehalten, wenn die Teilnehmer dem zustimmen. Alle Daten werden für einen Zeitraum von 10 Jahren nach Abschluss des Projekts sicher aufbewahrt.

   Alle Audio- oder Videoaufzeichnungen vermeiden die Verwendung von Namen oder anderen leicht identifizierbaren Aussagen. Alle Aufnahmen, die dagegen verstoßen, werden unter Weglassung der Angabe bearbeitet und das Original vernichtet. Audio- und Videoaufzeichnungen werden 10 Jahre aufbewahrt.

   Alle Daten werden in anonymisierter Form gespeichert, indem Studiennummern zur Identifizierung der Teilnehmer verwendet werden.

   Ein Datenüberwachungsausschuss wird einberufen, um die während der Studie gesammelten Daten zu bewerten. Dieses Komitee besteht aus dem leitenden Prüfarzt an jedem Standort, einem Laienmitglied, einem unabhängigen Diabetologen und einem unabhängigen Wissenschaftler.

   5.2 Elektronische Datenspeicherung auf einem sicheren Webserver Datensicherheit und Datenschutz haben beim Umgang mit medizinischen Daten, wie sie im PEPPER-System gespeichert sind, Priorität. Während des klinischen Versuchs werden anonyme klinische Daten eingegeben und auf einem sicheren Webserver gespeichert. Anonyme Daten, die vom PEPPER-Handgerät erfasst werden (z. B. Glukose, Informationen zu Mahlzeiten, körperliche Aktivität, Alkohol, Bewegung) und das Dexcom CGM-System werden automatisch an den sicheren Webserver übertragen. Dabei werden EU-Regelungsverfahren (Richtlinien 95/46/EG und 2002/58/EG) eingehalten. Medizinische Daten werden gespeichert und vor unbefugtem Zugriff geschützt, die Übertragung der Daten wird gesichert, nur autorisierte Benutzer haben Zugriff auf Dienste und gespeicherte Daten. Für die Verwendung der Anwendung und die Datensynchronisierung ist eine Authentifizierung erforderlich. PEPPER wird gemäß Standard-Interoperabilitätsrichtlinien (z. HL7), sodass Informationen zwischen den verschiedenen Komponenten nahtlos ausgetauscht werden können. Zu den autorisierten Benutzern gehören Studienteammitglieder der PEPPER-Mitarbeiter. Mitarbeiter können nur anonyme PEPPER-Mobilteildaten einsehen.

   Die durch die Studie generierten Daten werden vom kooperativen PEPPER-Forschungsteam an ihren jeweiligen Standorten analysiert. Die Analyse erfolgt anhand anonymisierter Daten, die während gemeinsamer Treffen an beiden klinischen Standorten aggregiert werden.

   Fehlende, ungenutzte und falsche Daten werden individuell bewertet und können ignoriert, zurückgezogen oder der Besuch kann aus der Analyse entfernt werden, wenn der Hauptprüfarzt eine angemessene Begründung dafür vorgibt.

6. Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse (AEs). Alle unerwünschten Ereignisse werden gemeldet. Je nach Art des Ereignisses werden die nachstehenden Meldeverfahren befolgt. Alle Fragen zur Meldung unerwünschter Ereignisse werden in erster Instanz an den leitenden Prüfarzt gerichtet.

Nicht schwerwiegende UE: Alle derartigen Ereignisse werden aufgezeichnet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE): Ein SAE-Formular wird ausgefüllt und innerhalb von 24 Stunden an den leitenden Ermittler gefaxt. Krankenhausaufenthalte zur Wahlbehandlung einer bereits bestehenden Erkrankung müssen jedoch nicht als SUE gemeldet werden.

Berichte über damit zusammenhängende und unerwartete SUEs werden innerhalb von 15 Tagen, nachdem der leitende Ermittler von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, eingereicht. Der Untersuchungsleiter benachrichtigt den Sponsor auch über alle SUEs, bei denen das Ereignis nach Meinung des Untersuchungsleiters:

• „verbunden“, d. h. aus der Verwaltung eines der Forschungsverfahren hervorgegangen; und
• „unerwartet“, d. h. ein Ereignis, das im Protokoll nicht als erwartetes Ereignis aufgeführt ist. Lokale Ermittler melden alle SUEs, wie von ihrem lokalen Forschungsethikausschuss, Sponsor und/oder Forschungs- und Entwicklungsbüro gefordert.