Patient Empowerment Gennem Predictive Personalized Decision Support (PEPPER)-valideringsundersøgelse. (PEPPER)

1. Beslutningsstøttealgoritme: Beslutningsstøttealgoritmen er baseret på case-based reasoning (CBR). CBR er en kunstig intelligens-teknik, der forsøger at løse nyligt stødte problemer ved at anvende de løsninger, man har lært fra løste problemer, man stødte på i fortiden. En kombination af parametre udgør caseproblemet præsenteret for CBR-algoritmen. Ved at bruge denne information vil algoritmen finde et lignende case-scenarie fra puljen af ​​tidligere stødte tilfælde og anbefale en forbedret løsning (insulindosis) for at opnå det bedst mulige resultat (postprandial blodsukker). Hver ny sag indeholder oplysninger om problemet (f.eks. kapillær blodsukker, oplysninger om måltider osv.), opløsning (anbefalet insulindosis) og udfald (postprandial blodsukker).

   PEPPER tilbyder en dobbelt arkitektur for både Multiple Daily Injections (MDI) og Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) terapi. I begge tilfælde bærer brugeren periodisk en kontinuerlig glukosemonitor (CGM) og en aktivitetsmåler.

   Håndsættet CSII-version: Håndsættet er en bærbar touch-screen-enhed, som kommunikerer direkte med insulinpumpen med PEPPER-applikationen kørende. Dens primære funktion i PEPPER er at give brugeren mulighed for præcist at styre insulinbehandling ved at acceptere eller afvise bolusinsulindosisanbefalinger, beregnet af den CBR-baserede beslutningsstøttealgoritme via en grafisk grænseflade. Derudover registrerer den automatisk glukoseniveauer og tillader logning af fødeindtagelse og andre parametre.

   MDI-version: Dette håndsæt er en kommercielt tilgængelig smartphone med insulinanbefalingsapplikationen, der kører lokalt på et standardoperativsystem såsom iPhone-operativsystem (iOS) eller Android. Det har samme funktionalitet som håndsættet i CSII-version, bortset fra at det ikke er forbundet til insulinpumpen, og patienterne skal administrere insulin med insulinpenne.

   Sikker webserverrevision: Håndsættet rapporterer trådløst brugerens sagshistorik til den sikre portal, et websted, som giver klinikeren mulighed for at tilføje nye patienter og gennemgå sagerne for at beslutte, hvilke der skal beholdes. En case omfatter flere parametre såsom kulhydratindtag, BG-aflæsning, måltidssammensætning, fysisk aktivitet og hormoncyklus.

   Personlig helbredsjournal på den sikre portal giver patienter og klinikere mulighed for at se og opdatere udvalgte komponenter i den detaljerede historie.

   Insulintilførselssystem:

   MDI: det vil være at forsyne insulinpenne med 0,5 IE insulin CSII: vil bruge Cellnovo insulinpumpe Kontinuerlig glukosemonitoreringssystem Glucosesensoren, der vil blive brugt i hele de kliniske undersøgelser, er Dexcom-sensoren (CE-mærket, fremstillet af Dexcom). Denne strøm er proportional med glukosekoncentrationen i interstitiel væske og kalibreres mod blodsukker mindst 12 timer i timen. Dexcom CGM-dataene overføres automatisk til en sikker webbaseret server og den sikre PEPPER-webportal. Deltagerne vil til enhver tid kunne se deres CGM-data, og disse vil blive brugt kontinuerligt gennem undersøgelserne.

   Sikkerhedsfunktioner: Alarmer for lav og høj glukose vil blive indbygget for at advare brugeren, når hypo- og hyperglykæmi detekteres, for at gøre det muligt for brugeren at handle i overensstemmelse hermed for at bringe glukoseniveauerne tilbage til målområdet.

   Glukoseforudsigelsesalgoritme til hypoglykæmiforudsigelse. Hypoglykæmi-forudsigelsesalgoritmen vil gøre det muligt for systemet automatisk at aktivere funktionen til lav glukose-suspension hos pumpedeltagere (suspendering af insulintilførsel, indtil glukoseniveauerne er inden for målområdet) og/eller udløse en adaptiv kulhydratrådgiver, som vil anbefale en personlig kulhydratsnack.

   Insulinsikkerhedsbegrænsninger. Personlige maksimale insulindosistærskler vil blive indarbejdet for at forhindre overdosering af insulin.

   Fejldetektering. Insulinpumper og CGM'er er veletablerede teknologier, men fejl i disse enheder (f.eks. pumpeokklusion, tab af sensorfølsomhed) kan forekomme. Et fejldetektionssystem vil identificere sådanne fejl og advare brugeren om at anbefale en tilsvarende handling for at vende tilbage til normal tilstand.

2. Klinisk undersøgelse Rekruttering. Dette er et multicenterstudie, og rekruttering til det kliniske studie vil blive foretaget i diabetesklinikkerne på Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi) (Spanien) og Imperial College London (ICL) (UK) fra registrerede forskningsdatabaser og fra interesserede deltagere, der kontakter os.

   Formål: At demonstrere sikkerhed, gennemførlighed og anvendelighed af PEPPER-systemet sammenlignet med en standard bolus-beregner.

   Standardbolusberegnersystemet vil inkludere standard RT-CGM lav- og højglukosealarmer.

   Metode: Randomiseret åbent krydsningsstudie Population: 50 voksne med T1DM (25 på MDI og 25 på CSII) Randomisering: Deltagere, der passer til inklusionskriterierne, vil blive randomiseret til PEPPER/Kontrol eller Kontrol/PEPPER i forholdet 1:1 . Grupperne vil blive stratificeret med pumpe eller MDI. Begge grupper vil bruge CGM. Efter 3 måneder vil hver gruppe vende tilbage til deres standardbehandling i 4 uger (udvaskningsperiode) og derefter gå over til den anden gruppe.

   Tidsplan: Hver deltager vil være i undersøgelsen i 7 måneder. Det forventes, at det vil tage 12 måneder at gennemføre denne fase.

   2.1 Usability-vurdering under kliniske forsøg

   Opgavedrevet test med brugere ved hjælp af standardmålinger for effektivitet og tilfredshed. Blandede metoder vil blive brugt til at indsamle brugervenligheds- og tilfredshedsdata, herunder:

   A. Strukturerede validerede og ikke-validerede spørgeskemaer om behandlingstilfredshed og acceptabilitet B. Semistrukturerede interviews C. Automatisk indsamling af kvantitative data fra PEPPER-systemet på den tid, det tager at få insulinbolusrådgivning til brugerne, og den tid, det tager at udføre revisioner af de kliniske efterforskere .

   D. Lydoptagelse E. Videooptagelse - træningssession, hvor deltageren vil blive bedt om at udføre opgaver i PEPPER system. Denne proces vil blive observeret for at bestemme almindelige problemer og misforståelser samt aspekter, der har fungeret med succes. Håndsættet vil blive filmet under træningen for at se, hvilket aspekt der beskrives.

3. PEPPER case base revision. PEPPER-sagsgrundlaget vil blive revideret hver 2. uge i hele interventionsperioden (PEPPER med CBR), og dette vil være en semi-automatisk proces, der udføres eksternt via den sikre web-server. Eventuelle nye cases vil blive godkendt af undersøgelsesteamet inden optagelse i casebasen. Dette giver fjernovervågning og forhindrer potentielle systemfejl på trods af sikkerhedsforanstaltninger. Deltagerne behøver ikke at deltage i den kliniske forskningsenhed for revisionerne. Sædvanlig pleje vil blive opretholdt for diabetes under hele undersøgelsen. Der vil blive tilbudt støtte til alle deltagere, der har bekymringer om deres diabetesbehandling.

   Deltagerne i både interventionsgruppen og kontrolgruppen vil have mulighed for at ringe til en læge for medicinsk støtte og en ingeniør for teknisk support 24 timer i døgnet under hele undersøgelsen.

4. Statistik Dette er en 7-måneders randomiseret kontrolleret cross-over pilotundersøgelse for at evaluere sikkerheden og anvendeligheden af ​​PEPPER systemet i forhold til en standard bolus regnemaskine. 50 deltagere (25 deltagere på MDI og 25 deltagere på CSII) vil blive inkluderet i undersøgelsen. For at tillade 10 % frafald screener vi 55 deltagere. Det primære resultat er procentvis tid i mål og sekundære resultater som skitseret i afsnittet Resultatmål.

   Med 50 deltagere kan en 0,57 SD-forskel påvises som signifikant med α på 0,05 og 80% power (two-tailed). Baseret på et pilotundersøgelsespopulationsmiddel (SD) % tid i mål (3,9-10mmol/l) på 61,6 (18,8) a 10,7 (=0,57x18,8) forskel i % tid i mål kan påvises som signifikant mellem intervention og kontrol i denne undersøgelse.

   Stikprøvestørrelsen er sammenlignelig med andre teknologioverførselsundersøgelser, er et realistisk tal for rekruttering og giver en robust sikkerhedsdato for en ny teknologi.

   Den primære analyse i det randomiserede krydsningsstudie vil følge intention-to-treat princippet. Ændringen i det primære resultat mellem de to behandlingsarme vil blive sammenlignet med en variansanalyse (ANOVA). ANOVA-modellen vil inkludere periodesekvens og emne inden for sekvens som faste effekter. Manglende data vil blive imputeret ved hjælp af Rubins metode, hvis det er muligt. For alle CGM-resultater vil en multilevel model of repeated measurements (MMRM) blive brugt. Lignende analyser vil blive udført separat for dag- og nattetimer. CGM-dataene vil blive puljet, hvilket giver samme vægt til hver time på dagen.

   Sikkerhedsanalyser vil omfatte svær hypoglykæmi, diabetisk ketoacidose og alle rapporterede bivirkninger. Begivenhedsrater vil blive beregnet pr. 100 personår. Antallet af hændelser vil blive sammenlignet mellem de to behandlingsgrupper ved hjælp af robust Poisson-regression, og procentdelen af ​​forsøgspersoner med mindst én hændelse vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers eksakte test. Behandlingsgruppesammenligninger for total daglig insulin og vægt vil blive foretaget ved hjælp af analyse af kovariansmodeller, justeret for den tilsvarende basislinjeværdi.

   For hvert spørgeskema vil middelværdier ± SD værdier eller percentiler, der passer til fordelingen, blive givet af randomiseringsgruppe for den samlede score og hver underskala. Behandlingsgruppesammenligninger vil blive foretaget ved hjælp af lignende lineære modeller som beskrevet ovenfor for de primære resultater.

   Følgende tabuleringer vil blive udført i henhold til behandlingsgruppe uden statistisk test: baseline demografi og kliniske karakteristika, flowdiagram, der tager højde for alle forsøgspersoner for alle besøg, protokolafvigelser, enhedsfejl og andre rapporterede enhedsproblemer, accepterede bolusanbefalinger, skærmvisninger og app bruge tid om dagen.

5. Data I løbet af studiebesøgene vil nogle data blive lagret på bærbare computere, der ikke er forbundet til internettet, til senere statistisk analyse. Disse data vil være kodet og ikke-identificerbare. Bærbare computere kan bruges under besøgene af hensyn til bærbarhed og bekvemmelighed. Ved slutningen af ​​hvert besøg overføres de anonymiserede data øjeblikkeligt til en sikker webserver (detaljer nedenfor) og slettes fra den bærbare computer.

   Alle identificerbare deltagerdata vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab i et sikkert rum i hvert efterforskningscenter. Kun kliniske forskerhold vil have adgang til disse deltageridentificerbare data.

   5.1 Fortrolighed af data indsamlet under interviews For at sikre sikkerheden vil data indhentet i løbet af interviewene blive krypteret og opbevaret sikkert, med adgang begrænset til forskerne. Data vil blive afidentificeret, således at kun forskerne vil være i stand til at linke dataene til den involverede deltager ved hjælp af reversible koder. Dette gøres udelukkende med henblik på sammenligning og evaluering på tværs af de separate interviews. Eventuelle resulterende publikationer, der bruger dataene, vil ikke identificere deltagerne, og eventuelle citater vil holdes anonyme, hvis deltagerne giver samtykke til dette. Alle data vil blive opbevaret sikkert i en periode på 10 år efter projektets afslutning.

   Alle lyd- eller videooptagelser vil undgå brug af navne eller andre let identificerbare udsagn. Alle optagelser, der overtræder dette, vil blive redigeret for at udelade erklæringen, og originalen destrueres. Lyd- og videooptagelser opbevares i 10 år.

   Alle data vil blive opbevaret i en anonymiseret form ved at bruge undersøgelsesnumre til identifikation af deltagere.

   Et dataovervågningsudvalg vil blive indkaldt til at vurdere de data, der er indsamlet under undersøgelsen. Denne komité vil bestå af hovedefterforskeren på hvert sted, et lægmedlem, en uafhængig diabetolog og en uafhængig videnskabsmand.

   5.2 Elektronisk datalagring på sikker webserver Datasikkerhed og privatliv vil være en prioritet, når der behandles medicinske data som dem, der opbevares i PEPPER-systemet. Under det kliniske spor vil anonyme kliniske data blive indtastet og gemt på en sikker web-server. Anonyme data indsamlet af PEPPER-håndsættet (såsom glukose, måltidsinformation, fysisk aktivitet, alkohol, motion) og Dexcom CGM-systemet vil automatisk blive overført til den sikre web-server. Til dette formål vil EU's lovgivningsprocedurer (direktiv 95/46/EF og 2002/58/EF) blive overholdt. Medicinske data vil blive lagret og beskyttet mod ikke-autoriseret adgang; transmission af data vil være sikret; kun autoriserede brugere vil have adgang til tjenester og lagrede data. Godkendelse vil være påkrævet for applikationsbrug og datasynkronisering. PEPPER vil fungere i overensstemmelse med standardretningslinjer for interoperabilitet (f.eks. HL7), så information kan udveksles problemfrit mellem de forskellige komponenter. Autoriserede brugere vil inkludere undersøgelsesteammedlemmer fra PEPPER-samarbejdspartnerne. Samarbejdspartnere vil kun kunne se anonyme PEPPER-håndsætdata.

   De data, der genereres af undersøgelsen, vil blive analyseret af det samarbejdende PEPPER-forskerhold på deres respektive steder. Analysen vil være på anonymiserede data, som vil blive aggregeret under fælles møder på begge kliniske steder.

   Manglende, ubrugte og falske data vil blive vurderet på individuel basis og kan ignoreres, trækkes tilbage, eller besøget kan fjernes fra analysen med passende begrundelse vurderet af den primære efterforsker.

6. Rapporteringsprocedurer for uønskede hændelser. Alle uønskede hændelser vil blive rapporteret. Afhængigt af begivenhedens art vil rapporteringsprocedurerne nedenfor blive fulgt. Eventuelle spørgsmål vedrørende rapportering af uønskede hændelser vil i første omgang blive rettet til hovedefterforskeren.

Ikke alvorlige bivirkninger: Alle sådanne hændelser vil blive registreret. Alvorlige uønskede hændelser (SAE'er): En SAE-formular vil blive udfyldt og faxet til Chief Investigator inden for 24 timer. Hospitalsindlæggelser til elektiv behandling af en allerede eksisterende tilstand skal dog ikke rapporteres som SAE.

Rapporter om relaterede og uventede SAE'er vil blive indsendt inden for 15 dage efter, at Chief Investigator er blevet opmærksom på hændelsen. Chief Investigator vil også underrette sponsoren om alle SAE'er, hvor begivenheden efter Chief Investigator's mening er:

• 'relateret', dvs. resultatet af administrationen af ​​enhver af forskningsprocedurerne; og
• 'uventet', dvs. en hændelse, der ikke er opført i protokollen som en forventet hændelse. Lokale efterforskere vil rapportere eventuelle SAE'er som krævet af deres lokale forskningsetiske komité, sponsor og/eller forsknings- og udviklingskontor.