Empowerment del paziente attraverso il supporto decisionale personalizzato predittivo (PEPPER) - Studio di convalida. (PEPPER)

1. Algoritmo di supporto alle decisioni: l'algoritmo di supporto alle decisioni si basa sul ragionamento basato sui casi (CBR). CBR è una tecnica di intelligenza artificiale che cerca di risolvere problemi incontrati di recente applicando le soluzioni apprese dai problemi risolti incontrati in passato. Una combinazione di parametri costituisce il problema del caso presentato all'algoritmo CBR. Utilizzando queste informazioni, l'algoritmo troverà uno scenario di caso simile dal pool di casi riscontrati in precedenza e raccomanderà una soluzione migliore (dose di insulina) per ottenere il miglior risultato possibile (glicemia postprandiale). Ogni nuovo caso include informazioni sul problema (ad es. glicemia capillare, informazioni sui pasti, ecc.), soluzione (dose di insulina raccomandata) ed esito (glicemia postprandiale).

   PEPPER offre una doppia architettura sia per la terapia con iniezioni multiple giornaliere (MDI) che per l'infusione continua di insulina sottocutanea (CSII). In entrambi i casi, l'utente indossa periodicamente un monitor continuo del glucosio (CGM) e un monitor dell'attività.

   Versione CSII del ricevitore: il ricevitore è un dispositivo touch-screen portatile che comunica direttamente con il microinfusore con l'applicazione PEPPER in esecuzione. calcolato dall'algoritmo di supporto decisionale basato su CBR, tramite un'interfaccia grafica. Inoltre, registra automaticamente i livelli di glucosio e consente la registrazione dell'assunzione di cibo e di altri parametri.

   Versione MDI: questo telefono è uno smartphone disponibile in commercio con l'applicazione di raccomandazione dell'insulina in esecuzione localmente su un sistema operativo standard come il sistema operativo iPhone (iOS) o Android. Ha le stesse funzionalità dell'Handset nella versione CSII, tranne per il fatto che non è collegato al microinfusore e che i pazienti devono somministrare insulina tramite penne per insulina.

   Revisione del server Web sicuro: il telefono riporta in modalità wireless la cronologia dei casi dell'utente al portale sicuro, un sito Web che consente al medico di aggiungere nuovi pazienti e rivedere i casi per decidere quali devono essere conservati. Un caso comprende più parametri come l'assunzione di carboidrati, la lettura della glicemia, la composizione del pasto, l'attività fisica e il ciclo ormonale.

   La cartella clinica personale sul portale protetto consente a pazienti e medici di visualizzare e aggiornare componenti selezionati della cronologia dettagliata.

   Sistema di somministrazione dell'insulina:

   MDI: fornirà penne per insulina con 0,5 UI di insulina CSII: utilizzerà il microinfusore Cellnovo Sistema di monitoraggio continuo del glucosio Il sensore del glucosio che verrà utilizzato durante gli studi clinici è il sensore Dexcom (marcato CE, prodotto da Dexcom). Questa corrente è proporzionale alla concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale ed è calibrata rispetto alla glicemia per un minimo di 12 ore. I dati Dexcom CGM vengono trasmessi automaticamente a un server web sicuro e al portale web sicuro PEPPER. I partecipanti saranno in grado di vedere i propri dati CGM in ogni momento e questo verrà utilizzato continuamente durante gli studi.

   Funzioni di sicurezza: saranno incorporati allarmi di glicemia bassa e alta per avvisare l'utente quando viene rilevata ipo e iperglicemia per consentire all'utente di agire di conseguenza per riportare i livelli di glucosio nell'intervallo target.

   Algoritmo di previsione del glucosio per la previsione dell'ipoglicemia. L'algoritmo di previsione dell'ipoglicemia consentirà al sistema di attivare automaticamente la funzione di sospensione del glucosio basso nei partecipanti al microinfusore (sospensione dell'erogazione di insulina fino a quando i livelli di glucosio non rientrano nell'intervallo target) e/o attivare un consulente di carboidrati adattivo, che consiglierà uno spuntino di carboidrati personalizzato.

   Vincoli di sicurezza dell'insulina. Saranno incorporate soglie personalizzate per la dose massima di insulina per prevenire il sovradosaggio di insulina.

   Rilevamento guasti. I microinfusori per insulina e i CGM sono tecnologie consolidate, ma i difetti di questi dispositivi (ad es. occlusione della pompa, perdita di sensibilità del sensore). Un sistema di rilevamento dei guasti identificherà tali guasti e avviserà l'utente di raccomandare un'azione corrispondente per tornare allo stato normale.

2. Studio clinico Reclutamento. Questo è uno studio multicentrico e il reclutamento per lo studio clinico sarà intrapreso nelle cliniche del diabete presso l'Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi) (Spagna) e l'Imperial College London (ICL) (Regno Unito) da database di ricerca registrati e da partecipanti interessati che ci contattano.

   Obiettivo: dimostrare la sicurezza, la fattibilità e l'usabilità del sistema PEPPER rispetto a un calcolatore di bolo standard.

   Il sistema standard del calcolatore del bolo includerà gli allarmi di glicemia bassa e alta standard RT-CGM.

   Metodologia: studio cross-over randomizzato in aperto Popolazione: 50 adulti con T1DM (25 su MDI e 25 su CSII) Randomizzazione: i partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione saranno randomizzati a PEPPER/Control o Control/PEPPER in un rapporto 1:1 . I gruppi saranno stratificati per pompa o MDI. Entrambi i gruppi utilizzeranno CGM. Dopo 3 mesi ogni gruppo tornerà alla terapia standard per 4 settimane (periodo di wash-out) e poi passerà all'altro gruppo.

   Tempistica: ogni partecipante parteciperà allo studio per 7 mesi. Si prevede che saranno necessari 12 mesi per completare questa fase.

   2.1 Valutazione dell'usabilità durante la sperimentazione clinica

   Test guidati dalle attività con utenti che utilizzano metriche standard per l'efficacia e la soddisfazione. Verranno utilizzati metodi misti per raccogliere dati di usabilità e soddisfazione, tra cui:

   A. Questionari strutturati di soddisfazione e accettabilità del trattamento convalidati e non convalidati B. Interviste semi-strutturate C. Raccolta automatica di dati quantitativi dal sistema PEPPER sul tempo impiegato per ottenere consigli sul bolo di insulina per gli utenti e sul tempo impiegato per eseguire le revisioni da parte dei ricercatori clinici .

   D. Registrazione audio E. Registrazione video - sessione di formazione in cui al partecipante verrà chiesto di eseguire attività nel sistema PEPPER. Questo processo sarà osservato al fine di determinare problemi e incomprensioni comuni, nonché aspetti che hanno funzionato con successo. Il portatile verrà filmato durante la formazione per vedere quale aspetto viene descritto.

3. Revisione della base del caso PEPPER. La base di casi PEPPER verrà rivista ogni 2 settimane durante il periodo di intervento (PEPPER con CBR) e questo sarà un processo semiautomatico eseguito in remoto tramite il server web sicuro. Eventuali nuovi casi saranno approvati dal gruppo di studio prima dell'inclusione nella base dei casi. Ciò fornisce una supervisione remota e previene eventuali guasti del sistema nonostante le misure di sicurezza. I partecipanti non avranno bisogno di frequentare l'unità di ricerca clinica per le revisioni. Le cure abituali saranno mantenute per il diabete durante lo studio. Il supporto sarà offerto a tutti i partecipanti che hanno dubbi sulla loro gestione del diabete.

   I partecipanti sia al gruppo di intervento che al gruppo di controllo avranno l'opportunità di chiamare un medico per supporto medico e un ingegnere per supporto tecnico 24 ore al giorno durante lo studio.

4. Statistiche Si tratta di uno studio pilota cross-over controllato randomizzato della durata di 7 mesi per valutare la sicurezza e l'usabilità del sistema PEPPER rispetto a un calcolatore di bolo standard. 50 partecipanti (25 partecipanti su MDI e 25 partecipanti su CSII) saranno inclusi nello studio. Per consentire un tasso di abbandono del 10%, selezioneremo 55 partecipanti. L'esito primario è la percentuale di tempo nell'obiettivo e gli esiti secondari come delineato nella sezione Misure degli esiti.

   Con 50 partecipanti, una differenza SD di 0,57 può essere dimostrata come significativa con α di 0,05 e potenza dell'80% (a due code). Sulla base di una media della popolazione dello studio pilota (DS) % tempo nel target (3,9-10mmol/l) di 61,6 (18,8) a 10,7 (=0,57x18,8) differenza in % tempo nel target può essere dimostrata come significativa tra l'intervento e il controllo in questo studio.

   La dimensione del campione è paragonabile a quella di altri studi sul trasferimento di tecnologia, è un numero realistico per il reclutamento e fornisce una solida data di sicurezza di una nuova tecnologia.

   L'analisi primaria nello studio crossover randomizzato seguirà il principio dell'intenzione di trattare. La variazione dell'esito primario tra i due bracci di trattamento verrà confrontata utilizzando un'analisi della varianza (ANOVA). Il modello ANOVA includerà la sequenza del periodo e il soggetto all'interno della sequenza come effetti fissi. I dati mancanti saranno imputati utilizzando il metodo di Rubin se fattibile. Per tutti i risultati CGM, verrà utilizzato un modello multilivello di misure ripetute (MMRM). Analisi simili saranno eseguite separatamente per il giorno e per la notte. I dati CGM verranno aggregati dando uguale peso ad ogni ora del giorno.

   Le analisi di sicurezza includeranno l'ipoglicemia grave, la chetoacidosi diabetica e tutti gli eventi avversi segnalati. I tassi di eventi saranno calcolati per 100 anni-persona. Il numero di eventi sarà confrontato tra i due gruppi di trattamento utilizzando la robusta regressione di Poisson e la percentuale di soggetti con almeno un evento sarà confrontata utilizzando il test esatto di Fisher. I confronti dei gruppi di trattamento per l'insulina giornaliera totale e il peso saranno effettuati utilizzando l'analisi dei modelli di covarianza, aggiustati per il corrispondente valore basale.

   Per ciascun questionario, i valori medi ± DS o percentili appropriati alla distribuzione saranno forniti dal gruppo di randomizzazione per il punteggio totale e ciascuna sottoscala. I confronti tra i gruppi di trattamento verranno effettuati utilizzando modelli lineari simili come descritto sopra per gli esiti primari.

   Le seguenti tabulazioni verranno eseguite in base al gruppo di trattamento senza test statistici: dati demografici e caratteristiche cliniche di base, diagramma di flusso che tiene conto di tutti i soggetti per tutte le visite, deviazioni dal protocollo, malfunzionamenti del dispositivo e altri problemi del dispositivo segnalati, raccomandazioni del bolo accettate, visualizzazioni dello schermo e App utilizzando il tempo al giorno.

5. Dati Nel corso delle visite di studio alcuni dati verranno memorizzati su computer portatili, non connessi a Internet, per successive analisi statistiche. Tali dati saranno codificati e non identificabili. I computer portatili possono essere utilizzati durante le visite per portabilità e praticità. Al termine di ogni visita i dati resi anonimi verranno trasferiti immediatamente a un server web sicuro (dettagli di seguito) e verranno cancellati dal laptop.

   Tutti i dati identificabili dei partecipanti saranno archiviati in un archivio chiuso a chiave in una stanza sicura in ogni centro investigativo. Solo il team di ricerca clinica avrà accesso ai dati identificabili di questo partecipante.

   5.1 Riservatezza dei dati raccolti durante le interviste Per garantire la sicurezza, i dati ottenuti durante lo svolgimento delle interviste saranno crittografati e archiviati in modo sicuro, con accesso limitato ai soli ricercatori. I dati saranno resi anonimi in modo tale che solo i ricercatori saranno in grado di collegare i dati al partecipante coinvolto utilizzando codici reversibili. Questo viene fatto esclusivamente a scopo di confronto e valutazione attraverso le interviste separate. Eventuali pubblicazioni risultanti che utilizzano i dati non identificheranno i partecipanti e qualsiasi citazione rimarrà anonima se i partecipanti acconsentono. Tutti i dati saranno conservati in modo sicuro per un periodo di 10 anni dopo il completamento del progetto.

   Tutte le registrazioni audio o video eviteranno l'uso di nomi o altre dichiarazioni facilmente identificabili. Tutte le registrazioni che violano questo saranno modificate per omettere la dichiarazione e l'originale distrutto. Le registrazioni audio e video saranno conservate per 10 anni.

   Tutti i dati saranno archiviati in forma anonima utilizzando i numeri di studio per l'identificazione dei partecipanti.

   Sarà convocato un comitato di monitoraggio dei dati per valutare i dati raccolti durante lo studio. Questo comitato comprenderà il ricercatore capo in ciascun centro, un membro laico, un diabetologo indipendente e uno scienziato indipendente.

   5.2 Archiviazione elettronica dei dati su server Web sicuro La sicurezza e la privacy dei dati saranno una priorità durante la gestione dei dati medici come quelli conservati nel sistema PEPPER. Durante il percorso clinico, i dati clinici anonimi verranno inseriti e archiviati su un server web sicuro. I dati anonimi raccolti dal telefono PEPPER (come glucosio, informazioni sui pasti, attività fisica, alcol, esercizio) e dal sistema CGM Dexcom verranno trasmessi automaticamente al server web sicuro. A tal fine si osserveranno le procedure regolamentari comunitarie (direttive 95/46/CE e 2002/58/CE). I dati medici saranno archiviati e protetti da accessi non autorizzati; la trasmissione dei dati sarà protetta; solo gli utenti autorizzati avranno accesso ai servizi e ai dati archiviati. L'autenticazione sarà richiesta per l'utilizzo dell'applicazione e la sincronizzazione dei dati. PEPPER opererà secondo le linee guida di interoperabilità standard (ad es. HL7), in modo che le informazioni possano essere scambiate senza soluzione di continuità tra i vari componenti. Gli utenti autorizzati includeranno i membri del gruppo di studio dei collaboratori di PEPPER. I collaboratori potranno visualizzare solo i dati anonimi del telefono PEPPER.

   I dati generati dallo studio saranno analizzati dal team di ricerca collaborativo PEPPER nei rispettivi siti. L'analisi sarà su dati resi anonimi che saranno aggregati durante riunioni congiunte su entrambi i siti clinici.

   I dati mancanti, non utilizzati e falsi saranno valutati su base individuale e potrebbero essere ignorati, ritirati o la visita potrebbe essere rimossa dall'analisi con un'adeguata giustificazione giudicata dal ricercatore principale.

6. Procedure di segnalazione degli eventi avversi (AE). Tutti gli eventi avversi saranno segnalati. A seconda della natura dell'evento, verranno seguite le procedure di segnalazione riportate di seguito. Eventuali domande relative alla segnalazione di eventi avversi saranno indirizzate in prima istanza al capo investigatore.

Eventi avversi non gravi: tutti questi eventi verranno registrati. Eventi avversi gravi (SAE): un modulo SAE sarà compilato e inviato via fax all'investigatore capo entro 24 ore. Tuttavia, i ricoveri per il trattamento elettivo di una condizione preesistente non devono essere segnalati come SAE.

Le segnalazioni di SAE correlati e imprevisti verranno presentate entro 15 giorni dal momento in cui il capo investigatore viene a conoscenza dell'evento. Il capo investigatore informerà inoltre lo sponsor di tutti gli SAE, laddove, a giudizio del capo investigatore, l'evento sia:

• 'correlati', cioè risultanti dall'amministrazione di una qualsiasi delle procedure di ricerca; e
• "imprevisto", vale a dire un evento che non è elencato nel protocollo come un evento previsto Gli investigatori locali segnaleranno eventuali SAE come richiesto dal Comitato etico della ricerca locale, dallo sponsor e/o dall'ufficio ricerca e sviluppo.