Capacitação do paciente por meio do estudo de validação de apoio preditivo personalizado à decisão (PEPPER). (PEPPER)

1. Algoritmo de suporte à decisão: O algoritmo de suporte à decisão é baseado no raciocínio baseado em casos (CBR). CBR é uma técnica de inteligência artificial que tenta resolver problemas recém-encontrados aplicando as soluções aprendidas com problemas resolvidos encontrados no passado. Uma combinação de parâmetros compõe o problema de caso apresentado ao algoritmo CBR. Usando essas informações, o algoritmo encontrará um cenário de caso semelhante no conjunto de casos encontrados anteriormente e recomendará uma solução melhorada (dose de insulina) para obter o melhor resultado possível (glicemia pós-prandial). Cada novo caso inclui informações sobre o problema (p. glicemia capilar, informações sobre refeições, etc.), solução (dose de insulina recomendada) e desfecho (glicemia pós-prandial).

   O PEPPER oferece uma arquitetura dupla para terapia de Injeções Diárias Múltiplas (MDI) e Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (CSII). Em ambos os casos, o usuário usa periodicamente um monitor contínuo de glicose (CGM) e um monitor de atividade.

   Handset CSII version: O handset é um dispositivo portátil com tela sensível ao toque, que se comunica diretamente com a bomba de insulina com o aplicativo PEPPER em execução. calculado pelo algoritmo de suporte à decisão baseado em CBR, através de uma interface gráfica. Além disso, registra automaticamente os níveis de glicose e permite o registro da ingestão de alimentos e outros parâmetros.

   Versão MDI: Este aparelho é um smartphone disponível comercialmente com o aplicativo de recomendação de insulina executado localmente em um sistema operacional padrão, como o sistema operacional iPhone (iOS) ou Android. Possui a mesma funcionalidade do Handset na versão CSII, exceto que não está conectado à bomba de insulina e os pacientes devem administrar insulina por meio de canetas de insulina.

   Revisão segura do servidor da Web: o aparelho relata sem fio o histórico do caso do usuário ao portal seguro, um site da Web que permite ao clínico adicionar novos pacientes e revisar os casos para decidir quais devem ser mantidos. Um caso compreende vários parâmetros, como ingestão de carboidratos, leitura da glicemia, composição da refeição, atividade física e ciclo hormonal.

   O Registro de Saúde Pessoal no portal seguro permite que pacientes e médicos visualizem e atualizem componentes selecionados do histórico detalhado.

   Sistema de entrega de insulina:

   MDI: fornecerá canetas de insulina com 0,5 UI de insulina CSII: usará bomba de insulina Cellnovo Sistema de monitoramento contínuo de glicose O sensor de glicose que será usado ao longo dos estudos clínicos é o sensor Dexcom (marcado CE, fabricado pela Dexcom). Esta corrente é proporcional à concentração de glicose no líquido intersticial e é calibrada contra a glicose no sangue no mínimo a cada 12 horas. Os dados Dexcom CGM são transmitidos automaticamente para um servidor seguro baseado na web e para o portal seguro PEPPER. Os participantes poderão ver seus dados CGM em todos os momentos e isso será usado continuamente ao longo dos estudos.

   Recursos de segurança: Alarmes de glicose baixa e alta serão incorporados para alertar o usuário quando hipo e hiperglicemia for detectada para permitir que o usuário aja de acordo para trazer os níveis de glicose de volta ao intervalo alvo.

   Algoritmo de previsão de glicose para previsão de hipoglicemia. O algoritmo de previsão de hipoglicemia permitirá que o sistema ative automaticamente o recurso de suspensão de glicose baixa nos participantes da bomba (suspensão da administração de insulina até que os níveis de glicose estejam dentro da faixa-alvo) e/ou acione um consultor de carboidratos adaptativo, que recomendará um lanche personalizado com carboidratos.

   Restrições de segurança da insulina. Limites de dose máxima de insulina personalizados serão incorporados para evitar a superdosagem de insulina.

   Detecção de falha. Bombas de insulina e CGMs são tecnologias bem estabelecidas, mas falhas nesses dispositivos (p. oclusão da bomba, perda de sensibilidade do sensor). Um sistema de detecção de falhas identificará tais falhas e alertará o usuário para recomendar uma ação correspondente para reverter ao estado normal.

2. Recrutamento para estudos clínicos. Este é um estudo multicêntrico e o recrutamento para o estudo clínico será realizado nas clínicas de diabetes do Institut d'Investigació Biomédica de Girona (IdIBGi) (Espanha) e do Imperial College London (ICL) (Reino Unido) a partir de bancos de dados de pesquisa registrados e de participantes interessados ​​que nos contatem.

   Objetivo: Demonstrar segurança, viabilidade e usabilidade do sistema PEPPER em comparação com uma calculadora de bolus padrão.

   O sistema de calculadora de bolus padrão incluirá os alarmes de glicose alta e baixa RT-CGM padrão.

   Metodologia: Estudo cruzado randomizado aberto População: 50 adultos com DM1 (25 em MDI e 25 em CSII) Randomização: Os participantes que se encaixam nos critérios de inclusão serão randomizados para PEPPER/Controle ou Controle/PEPPER em uma proporção de 1:1 . Os grupos serão estratificados por bomba ou MDI. Ambos os grupos estarão usando CGM. Após 3 meses, cada grupo reverterá para sua terapia padrão por 4 semanas (período de wash-out) e depois passará para o outro grupo.

   Prazo: Cada participante estará no estudo por 7 meses. Prevê-se que levará 12 meses para concluir esta fase.

   2.1 Avaliação de usabilidade durante o ensaio clínico

   Teste orientado a tarefas com usuários usando métricas padrão para eficácia e satisfação. Métodos mistos serão usados ​​para coletar dados de usabilidade e satisfação, incluindo:

   A. Questionários de satisfação e aceitabilidade do tratamento validados e não validados estruturados B. Entrevistas semiestruturadas C. Coleta automática de dados quantitativos do sistema PEPPER sobre o tempo gasto para obter aconselhamento de bolus de insulina para usuários e tempo gasto para realizar revisões pelos investigadores clínicos .

   D. Gravação de áudio E. Gravação de vídeo - sessão de treino onde o participante será convidado a realizar tarefas no sistema PEPPER. Este processo será observado para determinar problemas comuns e mal-entendidos, bem como aspectos que funcionaram com sucesso. O aparelho será filmado durante o treinamento para ver qual aspecto está sendo descrito.

3. Revisão da base do caso PEPPER. A base de casos do PEPPER será revisada a cada 2 semanas durante o período de intervenção (PEPPER com CBR) e este será um processo semi-automático feito remotamente através do servidor web seguro. Quaisquer novos casos serão aprovados pela equipe de estudo antes da inclusão na base de casos. Isso fornece supervisão remota e evita possíveis falhas do sistema, apesar das medidas de segurança. Os participantes não precisarão comparecer à unidade de pesquisa clínica para as revisões. Os cuidados usuais serão mantidos para o diabetes durante todo o estudo. O suporte será oferecido a todos os participantes que tenham dúvidas sobre o controle do diabetes.

   Os participantes do grupo de intervenção e do grupo de controle terão a oportunidade de ligar para um médico para suporte médico e um engenheiro para suporte técnico 24 horas por dia durante o estudo.

4. Estatísticas Este é um estudo piloto randomizado controlado cruzado de 7 meses para avaliar a segurança e usabilidade do sistema PEPPER versus uma calculadora de bolus padrão. 50 participantes (25 participantes no MDI e 25 participantes no CSII) serão incluídos no estudo. Para permitir uma taxa de desistência de 10%, selecionaremos 55 participantes. O resultado primário é a porcentagem de tempo na meta e os resultados secundários, conforme descrito na seção Medidas de resultados.

   Com 50 participantes, uma diferença de DP de 0,57 pode ser demonstrada como significativa com α de 0,05 e poder de 80% (bicaudal). Com base em uma população de estudo piloto média (SD) % de tempo no alvo (3,9-10mmol/l) de 61,6 (18,8) a 10,7 (=0,57x18,8) diferença em % de tempo no alvo pode ser demonstrada como significativa entre a intervenção e o controle neste estudo.

   O tamanho da amostra é comparável a outros estudos de transferência de tecnologia, é um número realista para recrutamento e fornece data de segurança robusta de uma nova tecnologia.

   A análise primária no estudo randomizado cruzado seguirá o princípio de intenção de tratar. A mudança no resultado primário entre os dois braços de tratamento será comparada usando uma Análise de Variância (ANOVA). O modelo ANOVA incluirá a sequência de período e o sujeito dentro da sequência como efeitos fixos. Os dados ausentes serão imputados usando o método de Rubin, se possível. Para todos os resultados CGM, um modelo multinível de medidas repetidas (MMRM) será usado. Análises semelhantes serão realizadas separadamente para o período diurno e noturno. Os dados CGM serão agrupados dando peso igual a cada hora do dia.

   As análises de segurança incluirão hipoglicemia grave, cetoacidose diabética e todos os eventos adversos relatados. As taxas de eventos serão calculadas por 100 pessoas-ano. Os números de eventos serão comparados entre os dois grupos de tratamento usando regressão robusta de Poisson e a porcentagem de indivíduos com pelo menos um evento será comparada usando o teste exato de Fisher. As comparações do grupo de tratamento para insulina diária total e peso serão feitas usando a análise de modelos de covariância, ajustados para o valor de linha de base correspondente.

   Para cada questionário, valores médios ± DP ou percentis adequados à distribuição serão dados por grupo de randomização para o escore total e cada subescala. As comparações dos grupos de tratamento serão feitas usando modelos lineares semelhantes aos descritos acima para os resultados primários.

   As seguintes tabulações serão realizadas de acordo com o grupo de tratamento sem testes estatísticos: dados demográficos basais e características clínicas, fluxograma contabilizando todos os assuntos para todas as visitas, desvios de protocolo, mau funcionamento do dispositivo e outros problemas relatados do dispositivo, recomendações de bolus aceitas, exibições de tela e aplicativo usando o tempo por dia.

5. Dados Durante as visitas de estudo, alguns dados serão armazenados em computadores laptop, não conectados à Internet, para posterior análise estatística. Esses dados serão codificados e não identificáveis. Computadores laptop podem ser usados ​​durante as visitas para portabilidade e conveniência. Ao final de cada visita, os dados anonimizados serão transferidos imediatamente para um servidor web seguro (detalhes abaixo) e serão excluídos do laptop.

   Quaisquer dados identificáveis ​​do participante serão armazenados em um arquivo trancado em uma sala segura em cada centro de investigação. Somente a equipe de pesquisa clínica terá acesso aos dados identificáveis ​​deste participante.

   5.1 Confidencialidade dos dados coletados durante as entrevistas Para garantir a segurança, os dados obtidos durante as entrevistas serão criptografados e armazenados de forma segura, com acesso restrito apenas aos pesquisadores. Os dados serão desidentificados de forma que apenas os pesquisadores possam vincular os dados ao participante envolvido usando códigos reversíveis. Isso é feito apenas para fins de comparação e avaliação entre as entrevistas separadas. Quaisquer publicações resultantes usando os dados não identificarão os participantes, e quaisquer citações serão mantidas anônimas, caso os participantes concordem com isso. Todos os dados serão mantidos em segurança por um período de 10 anos após a conclusão do projeto.

   Todas as gravações de áudio ou vídeo evitarão o uso de nomes ou outras declarações facilmente identificáveis. Quaisquer gravações que violem isso serão editadas para omitir a declaração e o original destruído. As gravações de áudio e vídeo serão mantidas por 10 anos.

   Todos os dados serão armazenados de forma anônima, usando números de estudo para identificação dos participantes.

   Um comitê de monitoramento de dados será convocado para avaliar os dados coletados ao longo do estudo. Este comitê será composto pelo Investigador Chefe de cada local, um membro leigo, um diabetologista independente e um cientista independente.

   5.2 Armazenamento eletrônico de dados em servidor web seguro A segurança e privacidade dos dados serão uma prioridade ao lidar com dados médicos como os mantidos no sistema PEPPER. Durante a trilha clínica, dados clínicos anônimos serão inseridos e armazenados em um servidor web seguro. Os dados anônimos coletados pelo aparelho PEPPER (como glicose, informações sobre refeições, atividade física, álcool, exercícios) e o sistema Dexcom CGM serão transmitidos automaticamente para o servidor web seguro. Para este efeito, serão observados os procedimentos regulamentares da UE (Directivas 95/46/CE e 2002/58/CE). Os dados médicos serão armazenados e protegidos contra acesso não autorizado; a transmissão dos dados será segura; apenas usuários autorizados terão acesso aos serviços e dados armazenados. A autenticação será necessária para uso do aplicativo e sincronização de dados. O PEPPER operará de acordo com as diretrizes de interoperabilidade padrão (por exemplo, HL7), para que as informações possam ser trocadas de forma integrada entre os vários componentes. Os usuários autorizados incluirão membros da equipe de estudo dos colaboradores PEPPER. Os colaboradores só poderão visualizar os dados anônimos do aparelho PEPPER.

   Os dados gerados pelo estudo serão analisados ​​pela equipe de pesquisa colaborativa PEPPER em seus respectivos sites. A análise será em dados anônimos que serão agregados durante reuniões conjuntas em qualquer local clínico.

   Os dados ausentes, não utilizados e espúrios serão avaliados individualmente e poderão ser ignorados, retirados ou a visita poderá ser removida da análise com justificativa apropriada julgada pelo Pesquisador Responsável.

6. Procedimentos de notificação de eventos adversos (EAs). Todos os eventos adversos serão relatados. Dependendo da natureza do evento, os procedimentos de notificação abaixo serão seguidos. Quaisquer dúvidas relativas à notificação de eventos adversos serão dirigidas ao Investigador Chefe em primeira instância.

EAs não graves: Todos esses eventos serão registrados. Eventos Adversos Graves (SAEs): Um formulário SAE será preenchido e enviado por fax ao Investigador Chefe dentro de 24 horas. No entanto, as internações para tratamento eletivo de uma condição pré-existente não precisam ser relatadas como SAEs.

Relatórios de SAEs relacionados e inesperados serão enviados dentro de 15 dias após o Investigador Chefe tomar conhecimento do evento. O Investigador Chefe também notificará o Patrocinador de todos os SAEs, onde na opinião do Investigador Chefe, o evento é:

• 'relacionado', ou seja, resultou da administração de qualquer um dos procedimentos de pesquisa; e
• 'inesperado', ou seja, um evento que não está listado no protocolo como uma ocorrência esperada Os investigadores locais relatarão quaisquer SAEs conforme exigido por seu Comitê de Ética em Pesquisa Local, Patrocinador e/ou Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento.