Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a antivirové aktivity kombinací monoklonálních protilátek PGT121, PGDM1400, 10-1074 a VRC07-523LS podávaných prostřednictvím intravenózní infuze u zdravých dospělých účastníků neinfikovaných HIV

Kritéria pro zařazení:

Obecná a demografická kritéria

• Věk od 18 do 50 let
• Přístup do účastnického místa klinického výzkumu (CRS) a ochota být sledován po plánovanou dobu trvání studie
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas
• Posouzení porozumění: dobrovolník prokáže pochopení této studie a vyplní dotazník před prvním podáním studijního produktu a slovně prokáže pochopení všech nesprávně zodpovězených položek dotazníku
• Souhlasí s tím, že se nezapíše do další studie zkoumajícího výzkumného agenta, dokud nedokončí poslední požadovanou protokolární návštěvu kliniky
• Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy

Kritéria související s HIV:

• Ochota přijímat výsledky testů na HIV
• Ochota diskutovat o rizicích infekce HIV a možnost poradenství v oblasti snižování rizika HIV
• Pracovníci kliniky vyhodnotili, že mají „nízké riziko“ infekce HIV a zavázali se zachovat chování odpovídající nízkému riziku expozice HIV během poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu (další informace viz protokol)

Laboratorní inkluzní hodnoty

Hemogram/kompletní krevní obraz

• Hemoglobin vyšší nebo rovný 11,0 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, větší nebo rovný 13,0 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno mužské pohlaví. U transgender účastnic, které byly na feminizační hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, určete způsobilost pro hemoglobin na základě pohlaví, se kterým se identifikují (tj. transgender žena, která byla na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, by měla být posouzena na způsobilost pomocí parametrů hemoglobinu pro osoby, kterým bylo při narození přiřazeno ženské pohlaví).
• Počet bílých krvinek rovný 2 500 až 12 000 buněk/mm^3
• Diference bílých krvinek (WBC) buď v rámci ústavního normálního rozmezí, nebo se souhlasem místního lékaře
• Krevní destičky rovné 125 000 až 550 000/mm^3

Chemie

• Chemický panel: Alaninaminotransferáza (ALT) nižší než 1,25násobek ústavní horní hranice normálu; kreatinin nižší nebo rovný ústavní horní hranici normálu

Virologie

• Negativní krevní test HIV-1 a -2: Američtí dobrovolníci musí mít negativní enzymový imunotest (EIA) nebo chemiluminiscenční mikročásticový imunotest (CMIA) schválený úřadem FDA (Food and Drug Administration).
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
• Negativní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo negativní polymerázová řetězová reakce HCV (PCR), pokud je anti-HCV pozitivní

Moč

• Negativní nebo stopová bílkovina v moči

Reprodukční stav

• Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví: negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený před podáním studovaného produktu v den počátečního podání studijního přípravku. Osoby, které NEJSOU reprodukčně schopné, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskou dokumentací), nemusí podstupovat těhotenský test.

• Reprodukční stav: Dobrovolník, kterému bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí:

  • Souhlaste s používáním účinné antikoncepce při sexuální aktivitě, která by mohla vést k otěhotnění, nejméně 21 dní před zařazením do studie až po poslední požadovanou protokolární návštěvu kliniky. Účinná antikoncepce je definována jako použití jedné z následujících metod:
  • Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidem nebo bez něj,
  • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem,
  • Nitroděložní tělísko (IUD),
  • Hormonální antikoncepce,
  • Podvázání vejcovodů,
  • Jakákoli jiná antikoncepční metoda schválená týmem pro kontrolu bezpečnosti protokolu HVTN 130/HPTN 089 (PSRT)
  • Úspěšná vasektomie u jakéhokoli partnera, kterému bylo při narození přiděleno mužské pohlaví (považuje se za úspěšnou, pokud dobrovolník nahlásí, že mužský partner má [1] dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo [2] vazektomii před více než 2 lety bez následného těhotenství i přes sexuální aktivitu po postvasektomii );
  • Nebo nesmí mít reprodukční potenciál, jako je například dosažení menopauzy (žádná menstruace po dobu 1 roku) nebo hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie;
  • Nebo buď sexuálně abstinent.
• Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí také souhlasit s tím, že se nebudou snažit otěhotnět alternativními metodami, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, až po poslední požadované protokolární návštěvě kliniky.

Kritéria vyloučení:

Všeobecné

• Hmotnost větší než 115 kg
• Krevní produkty přijaté do 120 dnů před prvním podáním studijního produktu, pokud není způsobilost pro dřívější registraci stanovena HVTN 130/HPTN 089 PSRT
• Agenti pro výzkumný výzkum obdrželi do 30 dnů před prvním podáním studijního produktu
• Záměr zúčastnit se další studie zkoumajícího výzkumného agenta nebo jakékoli jiné studie, která vyžaduje testování protilátek proti HIV mimo síť během plánované doby trvání studie HVTN 130/HPTN 089
• Těhotné nebo kojící

Vakcíny a jiné injekce

• Vakcína(y) HIV obdržená v předchozí studii vakcíny proti HIV. U dobrovolníků, kteří dostali kontrolu/placebo ve studii vakcíny proti HIV, určí HVTN 130/HPTN 089 PSRT způsobilost případ od případu.
• předchozí příjem humanizovaných nebo lidských mAb, ať už licencovaných nebo zkoumaných; HVTN 130/HPTN 089 PSRT určí způsobilost případ od případu.
• Předchozí příjem monoklonálních protilátek VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS, PGT121, PGDM1400 nebo 10-1074

Imunitní systém

• Imunosupresivní léky podávané do 30 dnů před prvním podáním studijního produktu (Nevylučující: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; [3] topické kortikosteroidy pro mírné, nekomplikované dermatologické stavy; nebo [4] jednorázová perorální/ parenterální prednison nebo ekvivalent v dávkách nižších než 20 mg/den a délce léčby kratší než 14 dní.)
• Závažné nežádoucí reakce na složky formulace VRC07-523LS, PGT121, PGDM1400 nebo 10-1074 (acetát, sacharóza, polysorbát 80, histidin a sorbitol; další informace viz protokol), včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha
• Imunoglobulin přijatý do 90 dnů před prvním podáním studijního produktu, pokud není způsobilost k dřívějšímu zařazení určena HVTN 130/HPTN 089 PSRT (pro mAb viz kritérium výše)
• Autoimunitní onemocnění (Není vyloučeno z účasti: Dobrovolník s mírným, stabilním a nekomplikovaným autoimunitním onemocněním, které nevyžaduje imunosupresivní léčbu a které podle úsudku zkoušejícího na místě pravděpodobně nepodléhá exacerbaci a pravděpodobně nebude komplikovat vyžádané a nevyžádané hodnocení AE )
• Imunodeficience

Klinicky významné zdravotní stavy

• Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

  • Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď,
  • Proces, který by vyžadoval léky, které ovlivňují imunitní odpověď,
  • Jakákoli kontraindikace opakovaných infuzí nebo odběrů krve, včetně neschopnosti zajistit žilní nebo subkutánní přístup.
  • Stav, který vyžaduje aktivní lékařský zásah nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu dobrovolníka během období studie,
  • Stav nebo proces (např. chronická kopřivka nebo nedávná injekce nebo infuze se známkami reziduálního zánětu), jejichž známky nebo symptomy by mohly být zaměněny s reakcemi na zkoumaný produkt, nebo
  • Jakákoli podmínka konkrétně uvedená mezi kritérii vyloučení.
• Jakékoli zdravotní, psychiatrické, pracovní nebo kožní onemocnění (např. tetování), které by podle úsudku zkoušejícího narušovalo nebo sloužilo jako kontraindikace dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti, vyžádaných AE nebo schopnosti dobrovolníka dát informovaný souhlas
• Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
• Současná antituberkulózní (TB) léčba

• Astma jiné než mírné, dobře kontrolované astma (příznaky závažnosti astmatu definované v nejnovější zprávě panelu expertů Národního programu vzdělávání a prevence astmatu (NAEPP)). Vyloučit dobrovolníka, který:

  • Používá krátkodobě působící záchranný inhalátor (typicky beta 2 agonista) denně, popř
  • Užívá středně/vysokodávkové, inhalační kortikosteroidy, popř
  • V minulém roce došlo k některé z následujících akcí:
  • Více než 1 exacerbace příznaků léčených perorálními/parenterálními kortikosteroidy;
  • Potřebuje neodkladnou péči, neodkladnou péči, hospitalizaci nebo intubaci pro astma.
• Diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2 (není vylučující: případy typu 2 kontrolované pouze dietou nebo anamnéza izolovaného gestačního diabetu)

• Hypertenze:

  • Pokud byl u osoby během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenzi, vylučte krevní tlak, který není dobře kontrolován. Dobře kontrolovaný krevní tlak je definován jako trvale nižší nebo rovný 140 mm Hg systolický a nižší nebo rovný 90 mm Hg diastolický, s léky nebo bez nich, pouze s ojedinělými, krátkými případy vyšších hodnot, které musí být nižší než nebo rovná 150 mm Hg systolickému a menšímu nebo rovnému 100 mm Hg diastolickému. U těchto dobrovolníků musí být krevní tlak nižší nebo roven 140 mm Hg systolický a nižší nebo roven 90 mm Hg diastolický při zařazení.
  • Pokud u osoby NEBYL během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenze, vylučte systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 150 mm Hg při zařazení nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 100 mm Hg při zápisu.
• Porucha krvácení diagnostikovaná klinickým lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
• Malignita (Není vyloučeno z účasti: Dobrovolník, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu zkoušejícího přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že by během období studie zaznamenal recidivu malignity.)
• Záchvatová porucha: Záchvat(y) v průběhu posledních tří let v anamnéze. Rovněž vylučte, pokud dobrovolník užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
• Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny
• Hereditární angioedém, získaný angioedém nebo idiopatický angioedém v anamnéze