Mechanismy multiorgánového selhání v COVID-19
Multiorgánové selhání u SARS-CoV2: Identifikace mechanismů a potenciálních terapeutických cílů
Ve Spojeném království je aktuálně 138 000 potvrzených pacientů s koronavirem, což způsobilo 18 738 úmrtí. Zatímco onemocnění může být u většiny pacientů mírné, značná část pacientů vyžaduje intenzivní péči a ventilátor kvůli poranění plic. Kromě poranění/selhání plic (syndrom akutní respirační tísně (ARDS)) se asi u 50 % pacientů přijatých na intenzivní péči rozvine akutní poškození ledvin (AKI) (vyžadující pokročilou podporu prostřednictvím hemofiltrace) a multiorgánové selhání.
Není jasné, proč se u pacientů trpících COVID-19 rozvine tak závažné poškození plic (vyžadující podporu života nebo ventilaci), nebo proč se u pacientů skutečně rozvine dysfunkce jiných orgánů, jako je poškození ledvin. Vyšetřovatelé předpokládají, že to může být způsobeno přehnanou reakcí imunitního systému, zejména v plicích. To pak vede k uvolnění různých mediátorů a biologických poslů, které mohou být vytlačeny do krevního oběhu (zhoršené pozitivním tlakem generovaným ventilátorem). Tyto mediátory pak putují krví do jiných orgánů, jako jsou ledviny, kde způsobují zánět a poškození buněk, což vede k selhání orgánů.
Vyšetřovatelé by rádi použili své dobře zavedené laboratorní metody k rozšíření znalostí vědecké komunity o tomto závažném a smrtelném virovém onemocnění a doufáme, že to povede k vývoji léků, které by léčily tento smrtící virus.
Přehled studie
Detailní popis
COVID-19 je vysoce nakažlivý virus, který způsobuje celosvětovou zdravotní nouzi. Značný počet (~ 17 %) hospitalizovaných pacientů se vážně necítí dobře a vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) z důvodu plicního selhání (syndrom akutní respirační tísně (ARDS)) a multiorgánového selhání (MOF). Je smutné, že u 51,8 % pacientů s COVID-ARDS dojde k selhání ledvin, které má výrazně zvýšené riziko úmrtí (61 %). Dozvěděli jsme se, že selhání ledvin začíná několik dní po selhání plic, což naznačuje počáteční virový "útok" na plíce, po kterém následuje postižení ledvin o několik dní později.
Cytokiny jsou „signální“ molekuly vytvářené buňkami, které u zdravých jedinců pomáhají bojovat s nemocemi. Původně se předpokládalo, že u COVID-19 plicní buňky uvolňují nadměrné cytokiny (tj. cytokinová bouře), které pak způsobují poškození ledvin a MOF. Výzkum však ukázal, že hladiny cytokinů v krvi jsou ve skutečnosti velmi nízké a nestačí k vysvětlení rozsahu poškození orgánů u COVID-19. To možná vysvětluje, proč léčebné strategie zaměřené na specifické tlumení účinku těchto konkrétních cytokinů u COVID-19 selhaly. V důsledku toho neexistuje žádný lék na COVID-19 MOF, a zatímco léčba, jako jsou steroidy, zvládá příznaky, má obecný protizánětlivý účinek a zlepšuje mortalitu, 30 % pacientů na jednotce intenzivní péče stále umírá. Proto je nutný naléhavý výzkum ke zlepšení vědeckých poznatků o tomto stavu a identifikaci nových terapií.
Mikrovezikuly (MV) jsou extrémně malé částice uvolňované buňkami a nesou různé chemikálie včetně cytokinů zevnitř buňky, bezpečně a bezpečně zabaleny v membránách (buněčných obalech). Tyto vezikuly fungují jako „pošťáci“ doručující chemické posly (např. cytokiny) mezi buňkami a jsou důležité u různých onemocnění, kde se podílí zánět. Prokázali jsme, že MV mají zásadní roli ve vývoji orgánového selhání v našich laboratorních modelech non-COVID ARDS, ale zatím neznáme roli těchto vezikul ve vývoji ARDS/MOF u COVID-19.
Vyšetřovatelé předpokládají, že během infekce plic COVID-19 se v plicích uvolňuje značné množství MV (zejména u těžkého COVID-19), které pak „přenášejí“ signály a zánět do jiných orgánů prostřednictvím krevního řečiště, což způsobuje selhání orgánů. . Dále jako chemické posly (např. cytokiny) jsou skryty uvnitř těchto vezikul, nejsou měřeny standardními laboratorními technikami a mohou vysvětlovat, proč jsou v krvi nízké hladiny cytokinů. To může také objasnit, proč léčba inhibující cirkulující cytokiny (neskryté v membránách vezikul) selhala.
K prozkoumání těchto myšlenek se skupina snaží prozkoumat MV v krvi a moči pacientů na JIP se závažným onemocněním COVID-19 (20 ml krve (1 1/3 polévkové lžíce); 10 ml moči (3/4 polévkové lžíce)). Vyšetřovatelé mají v úmyslu prozkoumat, které chemikálie jsou přítomné v těchto malých vezikulách, a uvést tyto informace do souvislosti s klinickým pokrokem nebo jiným stavem pacientů. Tato data pomohou vědecké komunitě porozumět chemickým systémům zapojeným do závažného onemocnění COVID-19, řeknou nám význam MV a zda by blokování signalizace MV mohlo vést k nové léčbě COVID-19. Kromě toho analýza těchto MV může výzkumníkům umožnit identifikovat pacienty, kteří pravděpodobně vážně onemocní, což by pomohlo při plánování léčby.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království
- Nábor
- Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Roger Davies
- Telefonní číslo: 020 3315 8000
- E-mail: roger.davies@imperial.ac.uk
-
Kontakt:
- Roger Davies
-
London, Spojené království
- Nábor
- Imperial College NHS Trust
-
Kontakt:
- Sanooj Soni, PhD
- Telefonní číslo: 020 3313 1000
- E-mail: s.soni@imperial.ac.uk
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Masao Takata
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Stephen Brett
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Parind Patel
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Kieran O'Dea
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti muži a ženy ve věku 18-90 let;
- Pacienti s diagnózou COVID-19 a bez COVID-19 (kontrolní účely);
- Pacienti, u kterých se objevily známky selhání orgánů (vyžadujících kyslík).
Kritéria vyloučení:
- Pacienti mladší 18 let;
- Odmítnutí souhlasu/získání souhlasu;
- Přítomnost pokročilého pokynu k odepření nebo odebrání život udržující léčby;
- Umírající pacient pravděpodobně zemře do 24 hodin.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Pacienti s COVID v kritickém stavu
|
žádná intervenční mechanická studie
|
|
Non-Covid kriticky nemocní pacienti
|
žádná intervenční mechanická studie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Variace zánětlivých mediátorů u pacientů s multiorgánovým selháním trpících COVID-19
Časové okno: 18 měsíců
|
To bude zahrnovat měření mikrovezikul v krvi (počet MV na µl)
|
18 měsíců
|
|
Variace zánětlivých mediátorů u pacientů s multiorgánovým selháním trpících COVID-19
Časové okno: 18 měsíců
|
To bude zahrnovat měření mikrovezikul v tekutině z bronchoalveolární laváže (počet MV na µl)
|
18 měsíců
|
|
Variace zánětlivých mediátorů u pacientů s multiorgánovým selháním trpících COVID-19
Časové okno: 18 měsíců
|
To bude zahrnovat měření mikrovezikul v moči (počet MV na µl)
|
18 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Korelace zánětlivých mediátorů v tekutině bronchoalveolární laváže s rozsahem poškození plic (např. na základě potřeby kyslíku)
Časové okno: 18 měsíců
|
Výše uvedené zánětlivé markery budou korelovány s úrovní poškození plic, která bude založena na hladině kyslíku požadované pacienty.
(počet MV na µL)
|
18 měsíců
|
|
Korelace cirkulujících zánětlivých mediátorů s renálními a kardiovaskulárními markery
Časové okno: 18 měsíců
|
Výše uvedené zánětlivé markery budou měřeny v renálních výsledcích (kreatinin a výdej moči) a kardiovaskulárních markerech (např.
natriuretické peptidy (BNP a NT pro-BNP) a troponin).
(počet MV na µL)
|
18 měsíců
|
|
Posuďte roli zánětlivých mediátorů získaných od pacientů při rozvoji poškození ledvin pomocí in vitro
Časové okno: 18 měsíců
|
modely (tj.
aplikace těchto zánětlivých mediátorů izolovaných z těchto klinických vzorků na buňky ledvin v Petriho misce) (počet MV na µl)
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 283783
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .