Kinetika draslíku během a po hemodialýze a profilování draslíku k prevenci arytmií (PANDORA)

Typ studie: spontánní intervenční, nefarmakologická, explorační, prospektivní, monocentrická. Vhodní pacienti podstupují hemodialytickou léčbu spojenou s normální klinickou cestou.

Studium je rozděleno na období A a období B. Období A zahrnuje fázi zápisu (krok 0), fázi laboratorního a přístrojového měření (krok 1), fázi vývoje matematického modelu kinetiky draslíku (krok 2) a fáze ověřování matematického modelu (krok 3). Období B zahrnuje fázi použití matematického modelu pro modulaci krevní koncentrace draslíku a minimalizaci rizika vzniku arytmií během a po dialýze (krok 4).

Studijní populace:

Studijní populace se bude skládat ze 6 hodnotitelných ambulantních pacientů s chronickým selháním ledvin, kteří potřebují pro přežití provádět hemodialýzu třikrát týdně.

V případě vyřazení pacienta bude zařazen další pacient, aby se dostalo 6 pacientů hodnotitelných jak na konci období A, tak na konci období B studie.

Laboratorní testy budou zaslány do dvou laboratoří: Bologna Metropolitan Unique Laboratory pro dávkování močoviny a Laboratoř U.O. Nefrologická dialýza a transplantace pro intracelulární dávkování draslíku a pro dávkování extracelulárního draslíku, sodíku, kalcémie, bikarbonátemie, krevního cukru.

Měření intracelulárního draslíku bude provedeno selektivní iontovou sondou. První fáze (Krok 1) je charakterizována provedením měření intracelulární a extracelulární koncentrace draslíku a stanovením koncentrace močoviny, krevního cukru a plazmatických elektrolytů, které úzce souvisejí s kinetikou draslíku. Analýza tělesné impedance bude provedena na začátku a na konci dialýzy, aby se odhadla velikost intracelulárních a extracelulárních objemů, ve kterých jsou rozpuštěné látky obsaženy, a variace těchto sekundárních objemů k dehydrataci získané dialytickým ošetřením. Během dialýzy začínající v 8:00 budou každých 30 minut prováděna měření, aby bylo možné odhadnout, jak rozšířené a konvektivní procesy dialyzační léčby ovlivňují kinetiku draslíku. Současně s odběry krve bude provedeno 12 odvozených EKG pro záznam srdeční elektrické aktivity ve spojení s měřením koncentrace elektrolytů a zejména extra/intracelulárního draslíku. Zvláštní pozornost bude věnována rozpoznání změn rytmu, jako jsou předčasné ventrikulární nebo supraventrikulární kontrakce, změny korigovaného QT intervalu a eventuální nástup skutečných arytmií. Po 60 minutách od ukončení dialýzy bude opakováno hodinové měření močoviny, krevního cukru, intra- a extracelulárního draslíku, EKG. Analýza tělesné impedance bude opakována 60 minut po ukončení dialýzy a na konci doby pozorování (19:00) po 7 hodinách po ukončení dialýzy. Měření po ukončení dialýzy jsou nezbytná k vyhodnocení odrazu rozpuštěných látek na plazmatické úrovni z důvodu pomalé rovnováhy mezi rozpuštěnými látkami v intravaskulárním prostoru a rozpuštěnými látkami v extravaskulárním prostoru. Analýza tělesné impedance po ukončení dialýzy je nezbytná k posouzení, zda redistribuce rozpuštěných látek mezi intravaskulárním a extravaskulárním kompartmentem odpovídá změně poměru intra-k-extracelulárních objemů. V této fázi jsou také vyžadovány záznamy EKG současně se vzorky krve, aby bylo možné posoudit výskyt předčasných komorových nebo supraventrikulárních kontrakcí po dialýze, změn korigovaného intervalu QT a případného nástupu skutečných arytmií. Takové elektrokardiografické změny mohou být ovlivněny rebound fenoménem draslíku a mohou změnit vztah mezi intracelulárním a extracelulárním draslíkem. Předpokládaná doba dokončení fáze měření u všech 6 zařazených pacientů jsou 4 měsíce.

Všichni pacienti zařazení do studie podstoupí:

1. Hemodialytická terapie pomocí 240minutové hemodiafiltrace s on-line reinfuzí endogenního ultrafiltrátu (HFR) na hemodialyzačním přístroji Flexya® (Medtronic, Mirandola, Itálie), použitým filtrem bude HFR filtr (Medtronic, Mirandola, Itálie) dvoukomorový filtr používaný pro HFR dialytickou techniku. První část filtru se skládá z vysokoprůtokového polyfenylenového membránového hemofiltru. Prostřednictvím hemofiltru se získá endogenní ultrafiltr oddělením části krve z plazmatické vody díky mechanickému ultrafiltračnímu procesu. Hodinový průtok endogenního ultrafiltru se automaticky získá na základě hodnot transmembránového tlaku v hemofiltru. Vytvořený endogenní ultrafiltrát je pak veden z hemofiltru do patrony obsahující neutrální pryskyřici, kde probíhá proces adsorpce díky adsorpčnímu povrchu 700 m2/gram pryskyřice. Po adsorpci se ultrafiltrát vrací do krve v celku, která se dostává do druhé části HFR filtru. Druhá komora HFR filtru je nízkoprůtokový polyfenylenový filtr, kde dochází ke ztrátě hmotnosti a difuzním procesům. Průtok krve z cévního přístupu bude udržován na hodnotách > 250 ml/min, průtok dialyzační tekutiny bude 500 ml/min. Úbytek hmotnosti během dialytické léčby bude předepsán podle klinických potřeb pacienta.
2. Zhodnoťte hodnoty draslíku, sodíku, bikarbonátu, kalcémie, močoviny a krevního cukru, protože kinetika draslíku je úzce spjata s kinetikou jiných rozpuštěných látek (např. pumpuje mezi interagujícími více ionty). Dávkování draslíku, hydrogenuhličitanu, vápníku, sodíku, glukózy a močoviny bude prováděno každých 30 minut pro celkem 9 vzorků krve pro dialytické sezení (hemodialýza 1). Po 60 minutách od ukončení dialytického sezení podstoupí každý pacient každých 60 minut 7 vzorků krve na intra a extracelulární draslík, hydrogenuhličitan, ionizovaný vápník, sodík, močovinu a krevní cukr (Post-hemodialýza 1). Na začátku další dialýzy (Hemodialýza 2) budou provedeny krevní vzorky zejména draslíku, sodíku, bikarbonátu, kalcémie, močoviny, krevního cukru, aby se zkontroloval stupeň rebound fenoménu draslíku v interdialytickém intervalu. Během hemodialýzy 2 nebudou prováděny žádné další krevní testy ani instrumentální vyšetření a pacient by neměl zůstat na pozorování v období po hemodialýze.
3. Vyhodnoťte extracelulární i intracelulární draslík během dialýzy a v hodinách po samotné dialýze podle očekávaného časového intervalu. Měření intracelulárního draslíku bude provedeno selektivní iontovou sondou.
4. EKG s 12-odvozeným elektrokardiografem po dobu 5 minut pro celkem 16 drah EKG na pacienta na dialytické sezení. EKG se bude provádět ve stejnou dobu jako vzorky krve každých 30 minut pro celkem 9 stop na dialytické sezení. Po 60 minutách od ukončení dialýzy bude každý pacient každých 60 minut podroben novému záznamu EKG, celkem tedy 7 EKG.

(e) Analýza tělesné impedance pomocí Electro fluid graph machine® (Akern, Pontassieve, Itálie) k posouzení extra intracelulárních kompartmentů každého pacienta v čase 0 (začátek dialýzy) ve 240 minutách (konec dialýzy), po 60 minutách po ukončení dialýzy a po 7 hodinách po ukončení dialýzy.

(f) Použití Natrium senzoru (Medtronic, Mirandola, Itálie) během HFR dialytického ošetření k porovnání hodnot vodivosti naměřených Natriem s hladinami elektrolytů v krvi naměřenými během dialytického ošetření.

Druhá fáze (krok 2) studie spočívá ve vývoji matematického modelu kinetiky rozpuštěných látek při hemodialýze a během postdialytické fáze. Matematický model bude schopen s přiměřenou přesností simulovat výkonnost některých hlavních rozpuštěných látek a zejména extra a intracelulární koncentraci draslíku.

Vývoj matematického modelu může proběhnout, když byla shromážděna data z kroku 1 získaná od všech 6 zařazených pacientů.

Matematický model bude vyvinut Prof. Mauro Ursino, Katedra elektrotechnické elektroniky a informačního inženýrství Univerzity v Bologni. Model bude mít vlastnosti předpovídání: a) variací v celkové tělesné hmotnosti intracelulárního a extracelulárního draslíku během a po dialytickém sezení; b) kinetika intracelulární a extracelulární koncentrace draslíku během dialýzy a prvních 7 hodin po dialyzační léčbě. Matematický model kinetiky draslíku bude zahrnovat pumpu závislou na Na/K/ATPáze, která je hlavním aktivním transportním mechanismem, mechanismus pasivní difúze draslíku z intracelulárního kompartmentu do extracelulárního kompartmentu, šíření draslíku přes dialyzační membránu, variace v intradialytickém objemu, odraz draslíku a rozpuštěných látek po dialýze, role osmolarity plazmy. Model bude zahrnovat dva kompartmenty (intra a extracelulární), výměnu objemů tekutin pro osmózu a ultrafiltraci, kinetiku různých rozpuštěných látek, výměnu difúzí. Očekávaná doba dokončení kroku 2 ze 6 hodnotitelných pacientů jsou 3 měsíce.

Krok 3. Model vyvinutý v předchozím bodě bude použit k simulaci časové kinetiky rozpuštěných látek, a zejména draslíku, během intradialytické fáze a v časných hodinách po dialýze. Za tímto účelem budou předpovědi modelu porovnány s výsledky in vivo. K odhadu těchto parametrů modelu s neúplnými fyziologickými znalostmi budou použity eventuálně "fitting" a minimalizační techniky. Rozdíly mezi modelem a daty budou pečlivě analyzovány, abychom pochopili, zda jsou způsobeny pouze chybami měření, individuální variabilitou nebo defekty modelu. V druhém případě budou vypořádány změny překračující modelové limity. Ve druhém případě (individuální variabilita) budou vyšetřovatelé hledat metody online odhadu, aby model přizpůsobili individuálnímu pacientovi. Software matematického modelu bude implementován v hemodialyzačním přístroji Flexya pro jeho aplikaci během normální online relace HFR u pacientů zařazených do studie. Během dialýzy začínající v 8:00 budou každých 30 minut prováděna měření solutu (vnitrobuněčný a extracelulární draslík, močovina, krevní cukr, bikarbonátémie, sodík, kalcémie), aby se odhadla odchylka mezi hodnotami předpovězenými matematickým modelem a různými mezery měření a hodnoty skutečně naměřené laboratorními testy. Současně s odběry krve bude provedeno 12 odvozených EKG. Po 60 minutách dialýzy se budou opakovat hodinová měření rozpuštěných látek a EKG. Analýza tělesné impedance bude opakována 60 minut po ukončení dialýzy a na konci doby pozorování (19:00) po 7 hodinách po ukončení dialýzy. Měření po dialýze jsou nutná pro validaci modelu a pro posouzení shody mezi skutečnou koncentrací rozpuštěných látek a hodnotami předpokládanými modelem. Analýza tělesné impedance po ukončení dialýzy je nezbytná k posouzení, zda redistribuce rozpuštěných látek mezi intravaskulárním a extravaskulárním kompartmentem odpovídá změně poměru intra-k-extracelulárních objemů. Současně jsou v této fázi vyžadovány také záznamy EKG. Očekávaná doba dokončení fáze 3 ze 6 hodnotitelných pacientů je 6 měsíců.

Krok 4. Model, který byl již validován, slouží ke stanovení profilu draslíku v dialyzační lázni, schopný zajistit optimální trend intracelulární potassemie za účelem identifikace správné formy trendu draslíku, schopný minimalizovat rizikové faktory a snížit výskyt arytmií. Očekávaná doba pro dokončení kroku 4 jsou 4 měsíce.