Kinetyka potasu podczas i po hemodializie oraz profilowanie potasu w celu zapobiegania arytmii (PANDORA)

Rodzaj badania: spontaniczne interwencyjne, niefarmakologiczne, eksploracyjne, prospektywne, monocentryczne. Kwalifikujący się pacjenci przechodzą leczenie hemodialityczne związane z normalną ścieżką kliniczną.

Badanie podzielone jest na okres A i okres B. Okres A obejmuje fazę rejestracji (krok 0), fazę pomiarów laboratoryjnych i instrumentalnych (krok 1), fazę rozwoju matematycznego modelu kinetyki potasu (krok 2) oraz faza walidacji modelu matematycznego (krok 3). Okres B obejmuje fazę stosowania modelu matematycznego do modulowania stężenia potasu we krwi i minimalizowania ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu w trakcie i po dializie (Krok 4).

Badana populacja:

Badana populacja będzie składać się z 6 ocenianych pacjentów ambulatoryjnych z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy muszą wykonywać hemodializę trzy razy w tygodniu, aby przeżyć.

W przypadku rezygnacji pacjenta zostanie włączony kolejny pacjent, aby dotrzeć do 6 pacjentów, których można ocenić zarówno na koniec okresu A, jak i na koniec okresu B badania.

Badania laboratoryjne zostaną przesłane do dwóch laboratoriów: Bologna Metropolitan Unique Laboratory do dozowania mocznika oraz Laboratorium U.O. Nefrologia Dializy i Transplantacje dla wewnątrzkomórkowego dawkowania potasu i pozakomórkowego dawkowania potasu, sodu, wapnia, wodorowęglanu, cukru we krwi.

Pomiar wewnątrzkomórkowego potasu zostanie przeprowadzony za pomocą selektywnej sondy jonowej. Pierwsza faza (Krok 1) charakteryzuje się wykonaniem pomiarów wewnątrz i zewnątrzkomórkowego stężenia potasu oraz oceną stężenia mocznika, cukru we krwi i elektrolitów w osoczu, które są ściśle związane z kinetyką potasu. Analiza impedancji ciała zostanie przeprowadzona na początku i na końcu dializy w celu oszacowania wielkości wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych objętości, w których znajdują się substancje rozpuszczone, oraz zmiany tych objętości wtórnych w wyniku odwodnienia uzyskanego w wyniku dializy. Podczas dializy rozpoczynającej się o godzinie 8:00 co 30 minut będą wykonywane pomiary, aby oszacować, jak rozległe i konwekcyjne procesy leczenia dializacyjnego wpływają na kinetykę potasu. Równolegle z pobieraniem krwi wykonywane będą 12-pochodne EKG rejestrujące czynność elektryczną serca w połączeniu z pomiarem stężenia elektrolitów, aw szczególności potasu zewnątrz/wewnątrzkomórkowego. Szczególna uwaga zostanie zwrócona na rozpoznawanie zmian rytmu, takich jak przedwczesne skurcze komorowe lub nadkomorowe, zmiany skorygowanego odstępu QT i ewentualne wystąpienie rzeczywistych zaburzeń rytmu. Po 60 minutach od zakończenia dializy powtórzone zostaną cogodzinne pomiary mocznika, cukru we krwi, potasu wewnątrz i zewnątrzkomórkowego, EKG. Analiza impedancji ciała zostanie powtórzona 60 minut po zakończeniu dializy oraz na koniec okresu obserwacji (19:00) po 7 godzinach od zakończenia dializy. Pomiary po zakończeniu dializy są niezbędne do oceny odbicia substancji rozpuszczonych na poziomie osocza ze względu na powolną równowagę między substancjami rozpuszczonymi w przestrzeni wewnątrznaczyniowej a substancjami rozpuszczonymi w przestrzeni pozanaczyniowej. Analiza impedancji ciała po zakończeniu dializy jest niezbędna do oceny, czy redystrybucja substancji rozpuszczonych między przedziałem wewnątrz- i zewnątrznaczyniowym odpowiada zmianie stosunku objętości wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej. Na tym etapie wymagane są również zapisy EKG w tym samym czasie, co próbki krwi, aby ocenić pojawienie się po dializie przedwczesnych skurczów komorowych lub nadkomorowych, zmian w skorygowanym odstępie QT i ewentualnego wystąpienia rzeczywistych zaburzeń rytmu. Na takie zmiany elektrokardiograficzne może wpływać odbijanie potasu i mogą zmieniać związek między potasem wewnątrz- i zewnątrzkomórkowym. Oczekiwany czas zakończenia fazy pomiaru u wszystkich 6 włączonych pacjentów to 4 miesiące.

Wszyscy pacjenci włączeni do badania zostaną poddani:

1. Terapia hemodialityczna z wykorzystaniem 240-minutowej hemodiafiltracji z reinfuzją endogennego ultrafiltratu (HFR) on-line na aparacie do hemodializy Flexya® (Medtronic, Mirandola, Włochy), zastosowanym filtrem będzie filtr HFR (Medtronic, Mirandola, Włochy) dwukomorowy filtr stosowany w technice dializy HFR. Pierwsza część filtra składa się z wysokoprzepływowego hemofiltra z membraną polifenylenową. Poprzez hemofiltr uzyskuje się ultrafiltr endogenny poprzez oddzielenie części krwi od wody osocza dzięki mechanicznemu procesowi ultrafiltracji. Godzinowy przepływ endogennego ultrafiltra jest uzyskiwany automatycznie na podstawie wartości ciśnienia transmembranowego w hemofiltrze. Wytworzony endogenny ultrafiltrat jest następnie prowadzony z hemofiltra do wkładu zawierającego obojętną żywicę, gdzie zachodzi proces adsorpcji dzięki powierzchni adsorbentu 700 m2/gram żywicy. Po adsorpcji ultrafiltrat w całości zawracany jest do krwi, która z kolei dociera do drugiej części filtra HFR. Druga komora filtra HFR to niskoprzepływowy filtr polifenylenowy, w którym zachodzą procesy ubytku masy i dyfuzji. Przepływ krwi z dostępu naczyniowego będzie utrzymywał się na poziomie > 250 ml/min, przepływ płynu dializacyjnego będzie wynosił 500 ml/min. Utrata masy ciała podczas leczenia dializacyjnego zostanie przepisana zgodnie z potrzebami klinicznymi pacjenta.
2. Oceń wartości potasu, sodu, wodorowęglanu, kalcemii, mocznika i cukru we krwi, ponieważ kinetyka potasu jest ściśle związana z kinetyką innych substancji rozpuszczonych (np. poprzez globalne zmiany osmolarności powodujące zmiany objętości wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej oraz udział pompy między oddziałującymi wieloma jonami). Dawkowanie potasu, wodorowęglanów, wapnia, sodu, glukozy i mocznika będzie przeprowadzane co 30 minut dla łącznie 9 próbek krwi do sesji dializacyjnej (Hemodializa 1). Po 60 minutach od zakończenia sesji dializacyjnej każdy pacjent będzie miał co 60 minut pobrane 7 próbek krwi na wewnątrz i zewnątrzkomórkowy potas, wodorowęglany, zjonizowany wapń, sód, mocznik, cukier (po hemodializie 1). Na początku kolejnej dializy (Hemodializa 2) zostaną pobrane próbki krwi na potas, sód, wodorowęglanemię, kalcemię, mocznik, w szczególności cukier we krwi w celu sprawdzenia stopnia odbicia potasu w przerwie między dializami. Podczas Hemodializy 2 nie będą wykonywane dalsze badania krwi ani badania instrumentalne, a pacjent nie powinien pozostawać pod obserwacją w okresie po hemodializie.
3. Oceń stężenie potasu zarówno pozakomórkowego, jak i wewnątrzkomórkowego podczas sesji dializy oraz w ciągu kilku godzin po samej dializie, zgodnie z oczekiwanym przedziałem czasowym. Pomiar wewnątrzkomórkowego potasu zostanie przeprowadzony za pomocą selektywnej sondy jonowej.
4. EKG z 12-pochodnymi elektrokardiografami przez 5 minut dla łącznie 16 ścieżek EKG na pacjenta na sesję dialityczną. EKG będzie wykonywane w tym samym czasie co pobieranie krwi co 30 minut przez łącznie 9 ścieżek na sesję dializy. Po 60 minutach od zakończenia sesji dializy każdy pacjent będzie poddawany nowemu zapisowi EKG co 60 minut, co daje w sumie 7 zapisów EKG.

(e) Analiza impedancji ciała przy użyciu Electro fluid graph machine® (Akern, Pontassieve, Włochy) w celu oceny przedziałów wewnątrzkomórkowych każdego pacjenta w czasie 0 (początek dializy) po 240 minutach (koniec dializy), po 60 minutach od zakończenia dializy i po 7 godzinach od zakończenia dializy.

(f) Użycie czujnika Natrium (Medtronic, Mirandola, Włochy) podczas dializy HFR w celu porównania wartości przewodności zmierzonych przez Natrium z poziomami elektrolitów we krwi zmierzonymi podczas leczenia dializacyjnego.

Druga faza (Etap 2) badań polega na opracowaniu modelu matematycznego kinetyki substancji rozpuszczonych w hemodializie iw fazie podialitycznej. Model matematyczny będzie w stanie symulować z rozsądną precyzją działanie niektórych głównych substancji rozpuszczonych, aw szczególności pozakomórkowe i wewnątrzkomórkowe stężenie potasu.

Opracowanie modelu matematycznego może nastąpić po zebraniu danych z kroku 1 uzyskanych od wszystkich 6 włączonych pacjentów.

Model matematyczny zostanie opracowany przez prof. Mauro Ursino z Wydziału Elektroniki i Inżynierii Informatycznej Uniwersytetu Bolońskiego. Model będzie posiadał cechy przewidywania: a) zmiany całkowitej masy ciała wewnątrzkomórkowego i zewnątrzkomórkowego potasu w trakcie i po sesji dializacyjnej; b) kinetykę wewnątrz- i zewnątrzkomórkowego stężenia potasu podczas dializy i przez pierwsze 7 godzin po dializie. Model matematyczny kinetyki potasu będzie obejmował pompę zależną od Na/K/ATPazy, która jest głównym mechanizmem aktywnego transportu, bierny mechanizm dyfuzji potasu z kompartmentu wewnątrzkomórkowego do kompartmentu zewnątrzkomórkowego, rozprzestrzenianie się potasu przez membranę dializacyjną, zmienność w objętości śróddialitycznej, odbicie potasu i substancji rozpuszczonych po dializie, rola osmolarności osocza. Model będzie obejmował dwa przedziały (wewnątrz i zewnątrzkomórkowy), wymianę objętości płynów dla osmozy i ultrafiltracji, kinetykę różnych substancji rozpuszczonych, wymianę przez dyfuzję. Przewidywany czas na ukończenie etapu 2 spośród 6 ocenianych pacjentów to 3 miesiące.

Krok 3. Opracowany w poprzednim punkcie model posłuży do symulacji kinetyki czasowej substancji rozpuszczonych, aw szczególności potasu, podczas fazy śróddializacyjnej oraz we wczesnych godzinach po dializie. W tym celu przewidywania modelu zostaną porównane z wynikami in vivo. Być może do estymacji tych parametrów modelu przy niepełnej wiedzy fizjologicznej zostaną użyte techniki „dopasowania” i minimalizacji. Różnice między modelem a danymi zostaną dokładnie przeanalizowane, aby zrozumieć, czy wynikają one wyłącznie z błędów pomiarowych, indywidualnej zmienności, czy też z wad modelu. W tym drugim przypadku zostaną rozliczone zmiany przekraczające limity modelu. W drugim przypadku (zmienność osobnicza) badacze będą szukać metod estymacji online, aby dostosować model do indywidualnego pacjenta. Oprogramowanie modelu matematycznego zostanie zaimplementowane w aparacie do hemodializy Flexya w celu jego zastosowania podczas normalnej sesji HFR online u pacjentów włączonych do badania. Podczas dializy rozpoczynającej się o godzinie 8:00 co 30 minut będą wykonywane pomiary substancji rozpuszczonych (potas wewnątrz i zewnątrzkomórkowy, mocznik, cukier we krwi, wodorowęglanemia, sód, kalcemia) w celu oszacowania odchylenia między wartościami przewidywanymi przez model matematyczny a różnymi luki pomiarowe i wartości faktycznie zmierzone badaniami laboratoryjnymi. Równocześnie z pobieraniem krwi wykonywane będą 12-pochodne EKG. Po 60 minutach dializy będą powtarzane co godzinę pomiary substancji rozpuszczonych i EKG. Analiza impedancji ciała zostanie powtórzona 60 minut po zakończeniu dializy oraz na koniec okresu obserwacji (19:00) po 7 godzinach od zakończenia dializy. Pomiary po dializie są wymagane do walidacji modelu i oceny zgodności między rzeczywistym stężeniem substancji rozpuszczonych a wartościami przewidywanymi przez model. Analiza impedancji ciała po zakończeniu dializy jest niezbędna do oceny, czy redystrybucja substancji rozpuszczonych między przedziałem wewnątrz- i zewnątrznaczyniowym odpowiada zmianie stosunku objętości wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej. Równocześnie na tym etapie wymagane są zapisy EKG. Przewidywany czas do zakończenia fazy 3 spośród 6 pacjentów podlegających ocenie to 6 miesięcy.

Krok 4. Model, który został już zwalidowany, służy do określenia profilu potasu w kąpieli dializacyjnej, który jest w stanie zapewnić optymalny trend wewnątrzkomórkowej potasu w celu identyfikacji prawidłowej postaci trendu potasu, który jest w stanie zminimalizować czynniki ryzyka i zmniejszyć częstość występowania arytmii. Przewidywany czas realizacji kroku 4 to 4 miesiące.