Kaliumkinetisk under og etter hemodialyse og kaliumprofilering for å forhindre arytmier (PANDORA)

Type studie: spontan intervensjon, ikke-farmakologisk, utforskende, prospektiv, monosentrisk. Kvalifiserte pasienter gjennomgår hemodialytisk behandling assosiert med den normale kliniske veien.

Studiet er delt inn i en periode A og en periode B. Periode A inkluderer innmeldingsfasen (trinn 0), laboratorie- og instrumentmålingsfasen (trinn 1), utviklingsfasen av den matematiske modellen for kaliumkinetikk (trinn 2) og valideringsfasen av den matematiske modellen (trinn 3). Periode B inkluderer fasen av bruk av den matematiske modellen for å modulere blodkonsentrasjonen av kalium og minimere risikoen for utbrudd av arytmier under og etter dialyse (trinn 4).

Studiepopulasjon:

Studiepopulasjonen vil bestå av 6 evaluerbare, polikliniske pasienter med kronisk nyresvikt som trenger å utføre hemodialyse tre ganger i uken for å overleve.

Ved frafall av en pasient vil en annen pasient bli registrert for å komme frem til 6 pasienter som kan evalueres både ved slutten av periode A og på slutten av periode B av studien.

Laboratorietester vil bli sendt til to laboratorier: Bologna Metropolitan Unique Laboratory for ureadosering, og Laboratory of U.O. Nefrologidialyse og transplantasjon for intracellulær kaliumdosering og for dosering av ekstracellulær kalium, natrium, kalsemi, bikarbonatemia, blodsukker.

Målingen av intracellulært kalium vil bli utført med selektiv ioneprobe. Den første fasen (trinn 1) er preget av utførelse av målinger av intra- og ekstracellulær kaliumkonsentrasjon, og vurdering av konsentrasjonen av urea, blodsukker og plasmaelektrolytter som er nært knyttet til kinetikken til kalium. Kroppsimpedansanalyse vil bli tatt ved begynnelsen og slutten av dialyse for å estimere størrelsen på intra- og ekstracellulære volumer som de oppløste stoffene er inneholdt i og variasjonen av disse sekundære volumene til dehydrering oppnådd gjennom dialytisk behandling. Under dialyse som starter kl. 08.00, vil det bli tatt målinger hvert 30. minutt for å estimere hvordan utbredte og konvektive prosesser ved dialytisk behandling påvirker kaliumkinetikken. Samtidig med blodprøver vil det bli utført 12-avledede EKG for å registrere hjerteelektrisk aktivitet i forbindelse med måling av konsentrasjonen av elektrolytter og spesielt ekstra/intracellulært kalium. Spesiell oppmerksomhet vil bli gitt til gjenkjennelse av rytmeendringer som for tidlige ventrikulære eller supraventrikulære sammentrekninger, endringer i korrigert QT-intervall og den eventuelle utbruddet av faktiske arytmier. Etter 60 minutter etter endt dialyse, vil timemålinger av urea, blodsukker, intra- og ekstracellulært kalium, EKG bli gjentatt. Kroppsimpedansanalyse vil bli gjentatt 60 minutter etter endt dialyse og ved slutten av observasjonsperioden (19:00) etter 7 timer etter endt dialys. Målinger etter endt dialyse er nødvendig for å evaluere tilbakeslaget av oppløste stoffer på plasmanivå på grunn av den langsomme balansen mellom oppløste stoffer i det intravaskulære rommet og oppløste stoffer i det ekstravaskulære rommet. Kroppsimpedansanalyse etter endt dialyse er nødvendig for å vurdere om omfordelingen av oppløste stoffer mellom intra- og ekstravaskulært kompartment tilsvarer en endring i forholdet mellom intra-til-ekstracellulære volumer. EKG-registrering er også nødvendig på dette stadiet samtidig med blodprøver for å vurdere utseendet etter dialyse av premature ventrikulære eller supraventrikulære sammentrekninger, endringer i det korrigerte QT-intervallet, og eventuelt utbrudd av faktiske arytmier. Slike elektrokardiografiske endringer kan påvirkes av kaliumrebound og kan endre forholdet mellom intracellulært og ekstracellulært kalium. Forventet tid for å fullføre målefasen på alle 6 pasientene som er registrert er 4 måneder.

Alle pasienter som er registrert i studien vil gjennomgå:

1. Hemodialytisk terapi ved bruk av 240-minutters hemodiafiltrering med on-line reinfusjon av det endogene ultrafiltratet (HFR) på Flexya® hemodialysemaskin (Medtronic, Mirandola, Italia), filteret som brukes vil være HFR-filteret (Medtronic, Mirandola, Italia) et dobbeltkammer. filter brukt for HFR dialytisk teknikk. Den første delen av filteret består av et høyflux polyfenylen membran hemofilter. Gjennom hemofilteret oppnås et endogent ultrafilter ved å separere en andel blod fra plasmavann takket være en mekanisk ultrafiltreringsprosess. Timestrømmen av endogent ultrafilter oppnås automatisk basert på transmembrantrykkverdiene i hemofilteret. Det endogene ultrafiltratet som produseres ledes deretter fra hemofilteret til en patron som inneholder en nøytral harpiks hvor en adsorpsjonsprosess finner sted takket være en adsorberende overflate på 700 m2/gram harpiks. Etter adsorpsjonen føres ultrafiltratet tilbake til blodet i det hele som igjen når den andre delen av HFR-filteret. Det andre kammeret i HFR-filteret er et lavflytende polyfenylenfilter hvor vekttap og diffusive prosesser oppstår. Blodstrømmen fra vaskulær tilgang vil holdes ved verdier > 250 ml/minutt, strømmen av dialysevæske vil være 500 ml/minutt. Vekttap under dialytisk behandling vil bli foreskrevet i henhold til pasientens kliniske behov.
2. Vurder kalium-, natrium-, bikarbonatemia-, kalsemia-, urea- og blodsukkerverdier, som er kinetikken til kalium nært knyttet til kinetikken til andre oppløste stoffer (f.eks. gjennom globale variasjoner i osmolaritet som resulterer i endringer i intra- og ekstracellulære volumer, og deltakelse av pumper blant interagerende flere ioner). Doseringen av kalium, bikarbonat, kalsium, natrium, glukose og urea vil bli utført hvert 30. minutt for totalt 9 blodprøver for den dialytiske økten (hemodialyse 1). Etter 60 minutter etter slutten av dialytiske økten vil hver pasient gjennomgå 7 blodprøver for intra- og ekstracellulært kalium, bikarbonat, ionisert kalsium, natrium, urea, blodsukker hvert 60. minutt (post-hemodialyse 1). Ved begynnelsen av neste dialyse (Hemodialyse 2) vil det bli tatt blodprøver av kalium, natrium, bikarbonatemia, kalsemi, urea, blodsukker spesielt for å kontrollere graden av kaliumrebound i det interdialytiske intervallet. Under hemodialyse 2 vil det ikke bli utført flere blodprøver eller instrumentelle undersøkelser, og pasienten skal ikke forbli under observasjon i post-hemodialyseperioden.
3. Vurder både ekstracellulært kalium og intracellulært kalium under dialyseøkter og i timene etter selve dialysen i henhold til forventet tidsintervall. Målingen av intracellulært kalium vil bli utført med selektiv ioneprobe.
4. EKG med 12-avledet elektrokardiograf i 5 minutter for totalt 16 EKG-baner per pasient per dialytisk økt. EKG vil bli utført samtidig med blodprøver hvert 30. minutt for totalt 9 spor per dialytisk økt. Etter 60 minutter etter slutten av dialyseøkten vil hver pasient gjennomgå et nytt EKG-spor hvert 60. minutt for totalt 7 EKG.

(e) Kroppsimpedansanalyse ved bruk av Electro fluid graph machine® (Akern, Pontassieve, Italia) for å vurdere hver pasients ekstra intracellulære rom ved tidspunkt 0 (dialysestart) ved 240 minutter (slutt av dialyse), etter 60 minutter etter endt dialyse og etter 7 timer etter endt dialyse.

(f) Bruk av Natriumsensoren (Medtronic, Mirandola, Italia) under HFR dialytisk behandling for å sammenligne konduktivitetsverdiene målt av Natrium med blodnivåene av elektrolytter målt under dialytisk behandling.

Den andre fasen (trinn 2) av studien består av utviklingen av en matematisk modell av oppløste stoffers kinetikk i hemodialyse og under den post-dialytiske fasen. Den matematiske modellen vil med rimelig presisjon kunne simulere ytelsen til noen av de viktigste oppløste stoffene og spesielt den ekstra og intracellulære kaliumkonsentrasjonen.

Utviklingen av den matematiske modellen kan finne sted når trinn 1-data innhentet fra alle 6 pasientene som ble registrert, ble samlet inn.

Den matematiske modellen vil bli utviklet av Prof. Mauro Ursino, Institutt for elektrisk elektronikk og informasjonsteknikk, Universitetet i Bologna. Modellen vil ha egenskapene til å forutsi: a) variasjonen i total kroppsmasse av intracellulært og ekstracellulært kalium under og etter den dialytiske økten; b) kinetikken til intra- og ekstracellulær kaliumkonsentrasjon under dialyse og de første 7 timene etter den dialytiske behandlingen. Den matematiske modellen for kaliumkinetikk vil inkludere den Na/K/ATPase-avhengige pumpen, som er den viktigste aktive transportmekanismen, den passive diffusjonsmekanismen for kalium fra intracellulært rom til ekstracellulært rom, spredning av kalium gjennom dialysemembranen, variasjonen i intradialytisk volum, rebound av kalium og oppløste stoffer etter dialyse, rollen til plasma osmolaritet. Modellen vil inkludere to rom (intra- og ekstracellulært), utveksling av væskevolumer for osmose og ultrafiltrering, kinetikken til forskjellige oppløste stoffer, utveksling ved diffusjon. Forventet tid for å fullføre trinn 2 av 6 evaluerbare pasienter er 3 måneder.

Trinn 3. Modellen utviklet ved forrige punkt vil bli brukt til å simulere den temporale kinetikken til oppløste stoffer, og spesielt kalium, under den intradialytiske fasen og i de tidlige timene etter dialyse. For dette formålet vil modellprediksjonene bli sammenlignet med in vivo-resultatene. Eventuelt "tilpasning" og minimeringsteknikker vil bli brukt for å estimere parametrene til modellen med en ufullstendig fysiologisk kunnskap. Forskjellene mellom modell og data vil bli nøye analysert for å forstå om de kun skyldes målefeil, individuell variasjon eller modellfeil. I sistnevnte tilfelle vil endringene for å overskride modellgrensene bli avgjort. I det andre tilfellet (individuell variasjon) vil etterforskerne se etter metoder for online estimering, for å tilpasse modellen til den enkelte pasient. Den matematiske modellprogramvaren vil bli implementert i Flexya-hemodialysemaskinen for bruk under en normal online HFR-sesjon hos pasienter som er registrert i studien. Under dialyse som starter kl. 08.00, vil målinger av oppløst stoff (intra- og ekstracellulært kalium, urea, blodsukker, bikarbonatemi, natrium, kalsemi) bli tatt hvert 30. minutt for å estimere avviket mellom verdiene forutsagt av den matematiske modellen til de forskjellige målegap og verdiene som faktisk er målt ved laboratorietester. Samtidig med blodprøver vil det bli utført 12-avledede EKG. Etter 60 minutter med dialyse vil timemålinger av de oppløste stoffene og EKG bli gjentatt. Kroppsimpedansanalyse vil bli gjentatt 60 minutter etter endt dialyse og ved slutten av observasjonsperioden (19:00) etter 7 timer etter endt dialys. Målinger etter dialyse er nødvendig for modellvalidering og for å vurdere samsvaret mellom den reelle konsentrasjonen av oppløste stoffer og verdiene forutsagt av modellen. Kroppsimpedansanalyse etter endt dialyse er nødvendig for å vurdere om omfordelingen av oppløste stoffer mellom intra- og ekstravaskulært kompartment tilsvarer en endring i forholdet mellom intra-til-ekstracellulære volumer. EKG-opptak er også nødvendig på dette stadiet samtidig. Forventet tid for å fullføre fase 3 av 6 evaluerbare pasienter er 6 måneder.

Trinn 4. Modellen, som allerede er validert, brukes til å bestemme kaliumprofilen i dialysebadet, i stand til å sikre den optimale trenden av intracellulær kalium for å identifisere riktig form for kaliumtrend, i stand til å minimere risikofaktorer og redusere forekomsten av arytmier. Forventet tid for å fullføre trinn 4 er 4 måneder.