Cinetica del potassio durante e dopo l'emodialisi e profilazione del potassio per prevenire le aritmie (PANDORA)

Tipo di studio: interventistico spontaneo, non farmacologico, esplorativo, prospettico, monocentrico. I pazienti idonei vengono sottoposti a trattamento emodialitico associato al normale percorso clinico.

Lo studio è suddiviso in un Periodo A e un Periodo B. Il Periodo A comprende la fase di arruolamento (Step 0), la fase di misure di laboratorio e strumentali (Step 1), la fase di sviluppo del modello matematico della cinetica del potassio (Step 2) e la fase di validazione del modello matematico (Step 3). Il periodo B comprende la fase di utilizzo del modello matematico per modulare la concentrazione ematica di potassio e minimizzare il rischio di insorgenza di aritmie durante e dopo la dialisi (Step 4).

Popolazione studiata:

La popolazione dello studio sarà composta da 6 pazienti ambulatoriali valutabili con insufficienza renale cronica che devono eseguire l'emodialisi tre volte alla settimana per la loro sopravvivenza.

In caso di drop out di un paziente verrà arruolato un altro paziente per arrivare a 6 pazienti valutabili sia al termine del Periodo A che al termine del Periodo B dello studio.

Le prove di laboratorio saranno inviate a due laboratori: il Laboratorio Unico Metropolitano di Bologna per il dosaggio dell'urea e il Laboratorio dell'U.O. Nefrologia Dialisi e Trapianto per il dosaggio del potassio intracellulare e per il dosaggio del potassio extracellulare, sodio, calcemia, bicarbonatemia, glicemia.

La misura del potassio intracellulare sarà effettuata mediante sonda ionica selettiva. La prima fase (Step 1) è caratterizzata dall'esecuzione di misurazioni della concentrazione di potassio intra ed extracellulare e dalla valutazione della concentrazione di urea, glicemia ed elettroliti plasmatici che sono strettamente correlati alla cinetica del potassio. L'impedenziometria corporea verrà effettuata all'inizio e alla fine della dialisi per stimare la dimensione dei volumi intra ed extracellulari in cui sono contenuti i soluti e la variazione di questi volumi secondari alla disidratazione ottenuta attraverso il trattamento dialitico. Durante la dialisi a partire dalle 8:00, verranno effettuate misurazioni ogni 30 minuti per stimare in che modo i processi diffusi e convettivi del trattamento dialitico influenzano la cinetica del potassio. Contemporaneamente ai prelievi ematici, verranno eseguiti ECG 12-derivati ​​per registrare l'attività elettrica cardiaca unitamente alla misurazione della concentrazione di elettroliti ed in particolare di potassio extra/intracellulare. Particolare attenzione sarà data al riconoscimento di alterazioni del ritmo quali contrazioni premature ventricolari o sopraventricolari, alterazioni dell'intervallo QT corretto e l'eventuale insorgenza di vere e proprie aritmie. Dopo 60 minuti dal termine della dialisi verranno ripetute le misurazioni orarie di urea, glicemia, potassio intra ed extracellulare, ECG. L'analisi dell'impedenza corporea verrà ripetuta 60 minuti dopo la fine della dialisi e alla fine del periodo di osservazione (19:00) dopo 7 ore dalla fine della dialisi. Le misurazioni dopo la fine della dialisi sono necessarie per valutare il rimbalzo dei soluti a livello plasmatico a causa del lento equilibrio tra soluti nello spazio intravascolare e soluti nello spazio extravascolare. L'analisi dell'impedenziometria corporea dopo la fine della dialisi è necessaria per valutare se la ridistribuzione dei soluti tra compartimenti intra ed extravascolari corrisponda ad una variazione del rapporto dei volumi intra-extracellulari. In questa fase sono necessarie anche registrazioni ECG contemporaneamente ai prelievi ematici per valutare la comparsa dopo dialisi di contrazioni premature ventricolari o sopraventricolari, alterazioni dell'intervallo QT corretto e l'eventuale insorgenza di vere e proprie aritmie. Tali alterazioni elettrocardiografiche possono essere influenzate dal rimbalzo del potassio e possono alterare il rapporto tra potassio intracellulare ed extracellulare. Il tempo previsto per completare la fase di misurazione su tutti i 6 pazienti arruolati è di 4 mesi.

Tutti i pazienti arruolati nello studio saranno sottoposti a:

1. Terapia emodialitica mediante emodiafiltrazione di 240 minuti con reinfusione in linea dell'ultrafiltrato endogeno (HFR) su macchina per emodialisi Flexya® (Medtronic, Mirandola, Italia), il filtro utilizzato sarà il filtro HFR (Medtronic, Mirandola, Italia) un filtro a doppia camera filtro utilizzato per la tecnica dialitica HFR. La prima parte del filtro è costituita da un emofiltro a membrana in polifenilene ad alto flusso. Attraverso l'emofiltro si ottiene un ultrafiltro endogeno separando una quota di sangue dall'acqua plasmatica grazie ad un processo di ultrafiltrazione meccanica. Il flusso orario dell'ultrafiltro endogeno viene ottenuto automaticamente in base ai valori di pressione transmembrana all'interno dell'emofiltro. L'ultrafiltrato endogeno prodotto viene quindi condotto dall'emofiltro ad una cartuccia contenente una resina neutra dove avviene un processo di adsorbimento grazie ad una superficie adsorbente di 700 m2/grammo di resina. Dopo l'adsorbimento, l'ultrafiltrato viene restituito al sangue intero che, a sua volta, raggiunge la seconda parte del filtro HFR. La seconda camera del filtro HFR è un filtro in polifenilene a basso flusso in cui si verificano perdita di peso e processi diffusivi. Il flusso sanguigno dall'accesso vascolare sarà mantenuto a valori > 250 ml/minuto, il flusso di liquido dializzante sarà di 500 ml/minuto. La perdita di peso durante il trattamento dialitico sarà prescritta in base alle esigenze cliniche del paziente.
2. Valutare i valori di potassio, sodio, bicarbonatemia, calcemia, urea e glicemia, essendo la cinetica del potassio strettamente legata a quella di altri soluti (ad es. pompe tra ioni multipli interagenti). Il dosaggio di potassio, bicarbonato, calcio, sodio, glucosio e urea verrà effettuato ogni 30 minuti per un totale di 9 prelievi di sangue per la seduta dialitica (Emodialisi 1). Dopo 60 minuti dal termine della seduta dialitica ogni paziente sarà sottoposto a 7 prelievi ematici di potassio intra ed extracellulare, bicarbonato, calcio ionizzato, sodio, urea, glicemia ogni 60 minuti (Post-Emodialisi 1). All'inizio della dialisi successiva (Emodialisi 2) verranno eseguiti prelievi ematici di potassio, sodio, bicarbonatemia, calcemia, urea, glicemia in particolare per verificare il grado di rimbalzo del potassio nell'intervallo interdialitico. Durante l'Emodialisi 2 non verranno effettuati ulteriori esami del sangue o esami strumentali e il paziente non deve rimanere sotto osservazione nel periodo post-emodialitico.
3. Valutare sia il potassio extracellulare che il potassio intracellulare durante le sedute dialitiche e nelle ore successive alla dialisi stessa secondo l'intervallo di tempo previsto. La misura del potassio intracellulare sarà effettuata mediante sonda ionica selettiva.
4. ECG con elettrocardiografo a 12 derivate per 5 minuti per un totale di 16 percorsi ECG per paziente per seduta dialitica. L'ECG verrà eseguito contemporaneamente ai prelievi ematici ogni 30 minuti per un totale di 9 tracce per seduta dialitica. Dopo 60 minuti dal termine della seduta dialitica ogni paziente verrà sottoposto ad un nuovo tracciato ECG ogni 60 minuti per un totale di 7 ECG.

(e) Analisi dell'impedenza corporea utilizzando Electro fluid graph machine® (Akern, Pontassieve, Italia) per valutare i compartimenti extra intracellulari di ogni paziente al tempo 0 (inizio dialisi) a 240 minuti (fine dialisi), dopo 60 minuti dopo la fine della dialisi e dopo 7 ore dalla fine della dialisi.

(f) Utilizzo del sensore Natrium (Medtronic, Mirandola, Italia) durante il trattamento dialitico HFR per confrontare i valori di conducibilità misurati da Natrium con i livelli ematici di elettroliti misurati durante il trattamento dialitico.

La seconda fase (Step 2) dello studio consiste nello sviluppo di un modello matematico della cinetica dei soluti in emodialisi e durante la fase post-dialitica. Il modello matematico sarà in grado di simulare con ragionevole precisione l'andamento di alcuni dei principali soluti e, in particolare, la concentrazione extra ed intracellulare di potassio.

Lo sviluppo del modello matematico può avvenire quando sono stati raccolti i dati della Fase 1 ottenuti da tutti i 6 pazienti arruolati.

Il modello matematico sarà sviluppato dal Prof. Mauro Ursino, Dipartimento di Ingegneria Elettrica Elettronica e dell'Informazione, Università di Bologna. Il modello avrà le caratteristiche di predire: a) la variazione della massa corporea totale del potassio intracellulare ed extracellulare durante e dopo la seduta dialitica; b) la cinetica della concentrazione intra ed extracellulare di potassio durante la dialisi e per le prime 7 ore dopo il trattamento dialitico. Il modello matematico della cinetica del potassio includerà la pompa Na/K/ATPasi-dipendente, che è il principale meccanismo di trasporto attivo, il meccanismo di diffusione passiva del potassio dal compartimento intracellulare a quello extracellulare, la diffusione del potassio attraverso la membrana di dialisi, la variazione nel volume intradialitico, il rimbalzo del potassio e dei soluti dopo la dialisi, il ruolo dell'osmolarità plasmatica. Il modello includerà due compartimenti (intra ed extracellulare), lo scambio di volumi fluidi per osmosi e ultrafiltrazione, la cinetica di diversi soluti, lo scambio per diffusione. Il tempo previsto per completare la Fase 2 su 6 pazienti valutabili è di 3 mesi.

Step 3. Il modello sviluppato al punto precedente verrà utilizzato per simulare la cinetica temporale dei soluti, ed in particolare del potassio, durante la fase intradialitica e nelle prime ore dopo la dialisi. A tale scopo, le previsioni del modello saranno confrontate con i risultati in vivo. Eventualmente verranno utilizzate tecniche di "fitting" e di minimizzazione per stimare quei parametri del modello con una conoscenza fisiologica incompleta. Le differenze tra modello e dati saranno attentamente analizzate per capire se sono dovute solo a errori di misura, variabilità individuale o difetti del modello. In quest'ultimo caso, verranno liquidate le modifiche al superamento dei limiti del modello. Nel secondo caso (variabilità individuale) i ricercatori cercheranno metodi di stima online, per adattare il modello al singolo paziente. Il software del modello matematico sarà implementato nella macchina per emodialisi Flexya per la sua applicazione durante una normale sessione HFR online nei pazienti arruolati nello studio. Durante la dialisi a partire dalle ore 8:00, verranno effettuate misurazioni dei soluti (potassio intra ed extracellulare, urea, glicemia, bicarbonatemia, sodio, calcemia) ogni 30 minuti per stimare lo scostamento tra i valori previsti dal modello matematico ai vari gap di misura e i valori effettivamente misurati dalle prove di laboratorio. Contemporaneamente ai prelievi di sangue, verranno eseguiti ECG derivati ​​da 12. Dopo 60 minuti di dialisi verranno ripetute le misure orarie dei soluti e l'ECG. L'analisi dell'impedenza corporea verrà ripetuta 60 minuti dopo la fine della dialisi e alla fine del periodo di osservazione (19:00) dopo 7 ore dalla fine della dialisi. Le misurazioni dopo la dialisi sono necessarie per la validazione del modello e per valutare la corrispondenza tra la reale concentrazione di soluti ei valori previsti dal modello. L'analisi dell'impedenziometria corporea dopo la fine della dialisi è necessaria per valutare se la ridistribuzione dei soluti tra compartimenti intra ed extravascolari corrisponda ad una variazione del rapporto dei volumi intra-extracellulari. Anche le registrazioni ECG sono richieste in questa fase allo stesso tempo. Il tempo previsto per completare la Fase 3 su 6 pazienti valutabili è di 6 mesi.

Step 4. Il modello, già validato, viene utilizzato per determinare il profilo del potassio nel bagno di dialisi, in grado di assicurare l'andamento ottimale della potassemia intracellulare al fine di identificare la forma corretta dell'andamento del potassio, in grado di minimizzare i fattori di rischio e ridurre l'incidenza di aritmie. Il tempo previsto per completare la Fase 4 è di 4 mesi.