Cinétique du potassium pendant et après l'hémodialyse et profilage du potassium pour prévenir les arythmies (PANDORA)

Type d'étude : interventionnelle spontanée, non pharmacologique, exploratoire, prospective, monocentrique. Les patients éligibles suivent un traitement hémodialytique associé au cheminement clinique normal.

L'étude est divisée en une période A et une période B. La période A comprend la phase d'inscription (étape 0), la phase de mesure en laboratoire et instrumentale (étape 1), la phase de développement du modèle mathématique de la cinétique du potassium (étape 2) et la phase de validation du modèle mathématique (Étape 3). La période B comprend la phase d'utilisation du modèle mathématique pour moduler la concentration sanguine de potassium et minimiser le risque d'apparition d'arythmies pendant et après la dialyse (Etape 4).

Population étudiée :

La population à l'étude sera composée de 6 patients ambulatoires évaluables atteints d'insuffisance rénale chronique qui doivent effectuer une hémodialyse trois fois par semaine pour leur survie.

En cas d'abandon d'un patient sera inscrit un autre patient pour arriver à 6 patients évaluables à la fois à la fin de la Période A et à la fin de la Période B de l'étude.

Les tests de laboratoire seront envoyés à deux laboratoires : le Laboratoire unique métropolitain de Bologne pour le dosage de l'urée et le Laboratoire de l'U.O. Néphrologie Dialyse et Transplantation pour le dosage du potassium intracellulaire et pour le dosage du potassium extracellulaire, du sodium, de la calcémie, de la bicarbonatemie, de la glycémie.

La mesure du potassium intracellulaire sera réalisée par sonde ionique sélective. La première phase (étape 1) est caractérisée par l'exécution de mesures de la concentration de potassium intra et extracellulaire, et l'évaluation de la concentration d'urée, de sucre sanguin et d'électrolytes plasmatiques étroitement liés à la cinétique du potassium. Une analyse d'impédance corporelle sera effectuée en début et en fin de dialyse pour estimer la taille des volumes intra et extracellulaires dans lesquels les solutés sont contenus et la variation de ces volumes secondaires à la déshydratation obtenue par traitement dialytique. Pendant la dialyse commençant à 8h00, des mesures seront prises toutes les 30 minutes pour estimer comment les processus étendus et convectifs du traitement dialytique affectent la cinétique du potassium. Parallèlement aux prélèvements sanguins, des ECG 12 dérivés seront réalisés pour enregistrer l'activité électrique cardiaque en lien avec la mesure de la concentration en électrolytes et notamment en potassium extra/intra cellulaire. Une attention particulière sera accordée à la reconnaissance des altérations du rythme telles que les contractions ventriculaires ou supraventriculaires prématurées, les altérations de l'intervalle QT corrigé et l'apparition éventuelle d'arythmies réelles. Après 60 minutes de la fin de la dialyse, les mesures horaires de l'urée, de la glycémie, du potassium intra et extracellulaire, de l'ECG seront répétées. L'analyse d'impédance corporelle sera répétée 60 minutes après la fin de la dialyse et à la fin de la période d'observation (19h00) après 7 heures après la fin de la dialyse. Des mesures après la fin de la dialyse sont nécessaires pour évaluer le rebond des solutés au niveau plasmatique en raison de la lenteur de l'équilibre entre les solutés dans l'espace intravasculaire et les solutés dans l'espace extravasculaire. L'analyse de l'impédance corporelle après la fin de la dialyse est nécessaire pour évaluer si la redistribution des solutés entre les compartiments intra et extravasculaire correspond à une modification du rapport des volumes intra-extracellulaires. Des enregistrements ECG sont également nécessaires à ce stade en même temps que des prélèvements sanguins pour évaluer l'apparition après dialyse de contractions ventriculaires ou supraventriculaires prématurées, les altérations de l'intervalle QT corrigé et l'apparition éventuelle d'arythmies réelles. De telles altérations électrocardiographiques peuvent être affectées par le rebond du potassium et peuvent modifier la relation entre le potassium intracellulaire et extracellulaire. Le temps prévu pour terminer la phase de mesure sur les 6 patients inscrits est de 4 mois.

Tous les patients inscrits à l'étude subiront :

1. Thérapie hémodialytique utilisant une hémodiafiltration de 240 minutes avec réinjection en ligne de l'ultrafiltrat endogène (HFR) sur l'appareil d'hémodialyse Flexya® (Medtronic, Mirandola, Italie), le filtre utilisé sera le filtre HFR (Medtronic, Mirandola, Italie) à double chambre filtre utilisé pour la technique dialytique HFR. La première partie du filtre est constituée d'un hémofiltre à membrane en polyphénylène à haut débit. A travers l'hémofiltre un ultrafiltre endogène est obtenu en séparant une partie du sang de l'eau plasmatique grâce à un procédé d'ultrafiltration mécanique. Le débit horaire d'ultrafiltre endogène est automatiquement obtenu en fonction des valeurs de pression transmembranaire au sein de l'hémofiltre. L'ultrafiltrat endogène produit est ensuite conduit de l'hémofiltre vers une cartouche contenant une résine neutre où s'effectue un processus d'adsorption grâce à une surface adsorbante de 700 m2/gramme de résine. Après l'adsorption, l'ultrafiltrat est renvoyé dans l'ensemble du sang qui, à son tour, atteint la deuxième partie du filtre HFR. La deuxième chambre du filtre HFR est un filtre en polyphénylène à faible débit où se produisent une perte de poids et des processus de diffusion. Le débit sanguin de l'accès vasculaire sera maintenu à des valeurs > 250 ml/minute, le débit de liquide de dialyse sera de 500 ml/minute. La perte de poids pendant le traitement dialytique sera prescrite en fonction des besoins cliniques du patient.
2. Évaluer les valeurs du potassium, du sodium, de la bicarbonatemie, de la calcémie, de l'urée et de la glycémie, la cinétique du potassium étant étroitement liée à celle d'autres solutés (par exemple, par des variations globales de l'osmolarité entraînant des modifications des volumes intra- et extra-cellulaires, et la participation de pompes parmi plusieurs ions en interaction). Le dosage du potassium, du bicarbonate, du calcium, du sodium, du glucose et de l'urée sera effectué toutes les 30 minutes pour un total de 9 prélèvements sanguins pour la séance de dialyse (Hémodialyse 1). Après 60 minutes après la fin de la séance de dialyse, chaque patient subira 7 prélèvements sanguins pour le potassium intra et extracellulaire, le bicarbonate, le calcium ionisé, le sodium, l'urée, la glycémie toutes les 60 minutes (post-hémodialyse 1). Au début de la prochaine dialyse (Hémodialyse 2) des prélèvements sanguins de potassium, sodium, bicarbonatemie, calcémie, urée, glycémie notamment seront effectués pour vérifier le degré de rebond potassique dans l'intervalle interdialytique. Pendant l'hémodialyse 2, aucun autre test sanguin ou examen instrumental ne sera effectué et le patient ne doit pas rester sous observation pendant la période post-hémodialyse.
3. Évaluer à la fois le potassium extracellulaire et le potassium intracellulaire pendant les séances de dialyse et dans les heures qui suivent la dialyse elle-même selon l'intervalle de temps prévu. La mesure du potassium intracellulaire sera réalisée par sonde ionique sélective.
4. ECG avec électrocardiographe dérivé 12 pendant 5 minutes pour un total de 16 trajets ECG par patient et par séance de dialyse. L'ECG sera effectué en même temps que les prélèvements sanguins toutes les 30 minutes pour un total de 9 tracés par séance de dialyse. Après 60 minutes de la fin de la séance de dialyse, chaque patient subira une nouvelle piste ECG toutes les 60 minutes pour un total de 7 ECG.

(e) Analyse de l'impédance corporelle à l'aide d'Electro fluid graph machine® (Akern, Pontassieve, Italie) pour évaluer les compartiments intracellulaires supplémentaires de chaque patient au temps 0 (début de la dialyse) à 240 minutes (fin de la dialyse), après 60 minutes après la fin de la dialyse et après 7 heures après la fin de la dialyse.

( f ) Utilisation du capteur Natrium (Medtronic, Mirandola, Italie) pendant le traitement dialytique HFR pour comparer les valeurs de conductivité mesurées par Natrium avec les taux sanguins d'électrolytes mesurés pendant le traitement dialytique.

La deuxième phase (étape 2) de l'étude consiste en l'élaboration d'un modèle mathématique de la cinétique des solutés en hémodialyse et pendant la phase post-dialytique. Le modèle mathématique pourra simuler avec une précision raisonnable les performances de certains des principaux solutés et, en particulier, la concentration extra et intra-cellulaire en potassium.

Le développement du modèle mathématique peut avoir lieu lorsque les données de l'étape 1 obtenues auprès des 6 patients inscrits ont été collectées.

Le modèle mathématique sera développé par le professeur Mauro Ursino, Département de génie électrique, électronique et informatique, Université de Bologne. Le modèle aura pour caractéristiques de prédire : a) la variation de la masse corporelle totale de potassium intracellulaire et extracellulaire pendant et après la séance de dialyse ; b) la cinétique de la concentration intra et extracellulaire du potassium pendant la dialyse et pendant les 7 premières heures après le traitement dialytique. Le modèle mathématique de la cinétique du potassium comprendra la pompe Na/K/ATPase-dépendante, qui est le principal mécanisme de transport actif, le mécanisme de diffusion passive du potassium du compartiment intracellulaire au compartiment extracellulaire, la propagation du potassium à travers la membrane de dialyse, la variation en volume intradialytique, le rebond du potassium et des solutés après dialyse, le rôle de l'osmolarité plasmatique. Le modèle comprendra deux compartiments (intra et extra-cellulaire), l'échange de volumes de fluides pour l'osmose et l'ultrafiltration, la cinétique des différents solutés, l'échange par diffusion. Le temps prévu pour terminer l'étape 2 sur 6 patients évaluables est de 3 mois.

Etape 3. Le modèle développé au point précédent sera utilisé pour simuler la cinétique temporelle des solutés, et en particulier du potassium, pendant la phase intradialytique et dans les premières heures après la dialyse. Pour cela, les prédictions du modèle seront comparées aux résultats in vivo. Eventuellement des techniques de "fitting" et de minimisation seront utilisées pour estimer les paramètres du modèle avec une connaissance physiologique incomplète. Les différences entre le modèle et les données seront soigneusement analysées pour comprendre si elles sont dues uniquement aux erreurs de mesure, à la variabilité individuelle ou aux défauts du modèle. Dans ce dernier cas, les modifications dépassant les limites du modèle seront réglées. Dans le second cas (variabilité individuelle), les chercheurs chercheront des méthodes d'estimation en ligne, pour adapter le modèle au patient individuel. Le logiciel du modèle mathématique sera implémenté dans la machine d'hémodialyse Flexya pour son application lors d'une session HFR en ligne normale chez les patients inclus dans l'étude. Lors d'une dialyse débutant à 8h00, des mesures de solutés (potassium intra et extracellulaire, urée, glycémie, bicarbonatemie, sodium, calcémie) seront effectuées toutes les 30 minutes pour estimer l'écart entre les valeurs prédites par le modèle mathématique aux différents écarts de mesure et les valeurs réellement mesurées par des tests de laboratoire. En même temps que les prélèvements sanguins, 12 ECG dérivés seront réalisés. Après 60 minutes de dialyse, les mesures horaires des solutés et de l'ECG seront répétées. L'analyse d'impédance corporelle sera répétée 60 minutes après la fin de la dialyse et à la fin de la période d'observation (19h00) après 7 heures après la fin de la dialyse. Des mesures après dialyse sont nécessaires pour la validation du modèle et pour évaluer la correspondance entre la concentration réelle des solutés et les valeurs prédites par le modèle. L'analyse de l'impédance corporelle après la fin de la dialyse est nécessaire pour évaluer si la redistribution des solutés entre les compartiments intra et extravasculaire correspond à une modification du rapport des volumes intra-extracellulaires. Les enregistrements ECG sont également nécessaires à ce stade en même temps. Le délai prévu pour terminer la phase 3 sur 6 patients évaluables est de 6 mois.

Étape 4. Le modèle, qui a déjà été validé, est utilisé pour déterminer le profil de potassium dans le bain de dialyse, capable d'assurer la tendance optimale de la potassémie intracellulaire afin d'identifier la forme correcte de tendance du potassium, capable de minimiser les facteurs de risque et réduire l'incidence des arythmies. Le temps prévu pour terminer l'étape 4 est de 4 mois.