Ultra-ochranná plicní ventilace s mimotělním odstraňováním CO2 pro středně těžkou ARDS (SUPERNOVA)

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) představuje formu poškození plic, ke kterému dochází v reakci na různé predisponující události, charakterizované zánětem, zvýšenou permeabilitou plicních cév a ztrátou provzdušněné plicní tkáně. Diagnóza ARDS je založena na těžké hypoxémii a bilaterálních radiografických zákalech, ke kterým dochází do 7 dnů od známého klinického poškození nebo zhoršení respiračních příznaků. Ústředním bodem patofyziologie ARDS je přítomnost exsudátů bohatých na fibrin (hyalinní membrány) v důsledku aktivace koagulace a inhibice fibrinolýzy. ARDS tvoří 10 % všech přijetí na JIP a 23 % pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci (MV). Nemocniční mortalita pacientů s ARDS zůstává vysoká, pohybuje se od 34 % s mírným ARDS až do 46 % s těžkým ARDS. Zejména závažné a kritické formy koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) jsou téměř vždy spojeny s ARDS.

Ventilátorem indukované poškození plic (VILI) MV je život zachraňující forma podpory pro pacienty s ARDS, protože snižuje náklady na dýchání s kyslíkem, zlepšuje výměnu plynů a poskytuje čas na vyřešení základní etiologie ARDS. Bylo však konzistentně prokázáno, že MV může přispívat k poškození plic vyvolanému ventilátorem (VILI) charakterizovanému progresí poškození plic, zhoršením plicního zánětlivého procesu, zvýšenou alveolárně-kapilární permeabilitou, což vede k translokaci zánětlivých mediátorů z plic do systémového oběhu s následným selháním distálních orgánů (biotrauma). Randomizovaná klinická studie ukázala, že ventilace pacientů s ARDS s dechovým objemem (VT) 6 ml/kg (vypočteno z předpokládané tělesné hmotnosti, PBW) a maximálním tlakem na konci inspiračního plató (PPLAT) 30 cmH2O snížila mortalitu od 40 % (pozorováno v konvenčním rameni léčeném VT 12 ml/kg PBW) na 31 %. Nedávno Amato a spolupracovníci ukázali, že delta tlak (∆P), tj. rozdíl mezi PPLAT a pozitivním end-exspiračním tlakem (PEEP) (∆P = PPLAT -PEEP) ≤ 14 cmH2O byl silně spojen s přežitím, což dokazuje, že intervence na získat nastavení ochranné ventilace (snížení VT nebo zvýšení PEEP) bylo přínosné pouze tehdy, pokud bylo spojeno se snížením ΔP.

Mimotělní odstraňování CO2 (ECCO2-R) V roce 1977 bylo navrženo použití mimotělní podpory k odstranění oxidu uhličitého (CO2) pro umožnění použití nízkoobjemové/nízkotlaké ventilace s minimálním dopadem na PaCO2. Bylo navrženo, že aplikace nízké VT a nízkých špičkových inspiračních tlaků ("plicní klid") při nízké dechové frekvenci by mohla minimalizovat poškození poškozených plic. Touto technikou bylo okysličování a odstraňování oxidu uhličitého disociováno: okysličování probíhalo převážně přes plíce a proměnná část oxidu uhličitého byla odstraňována umělými plícemi (mimotělní odstraňování CO2: ECCO2-R). Klíčovou potenciální výhodou tohoto přístupu oproti extrakorporální membránové oxygenaci (ECMO) je použití nižšího průtoku krve mimotělním okruhem potenciálně s menším počtem vedlejších účinků. Nízká VT ventilace (3-4 ml/kg PBW) byla spojena s významným poklesem zánětlivých markerů ve srovnání se standardní nízkoobjemovou, nízkotlakou ventilací. Kromě toho byla výsledná hyperkapnie snadno kontrolována pomocí ECCO2-R. Randomizovaná klinická studie ukázala, že VT 3 ml/kg PBW bylo snadné a bezpečné zavést s mimotělním odstraněním CO2. Klinický výsledek, hodnocený jako dny bez mechanické ventilace do 28. dne, se významně zlepšil u pacientů s ECCO2R ve srovnání s kontrolou při analýze pacientů s PaO2/FiO2

Multicentrická studie navržená k posouzení bezpečnosti a proveditelnosti ECCO2R u ARDS ukázala, že více než 80 % pacientů se středně těžkým ARDS by mohlo dosáhnout cílů ultraprotektivní ventilace pomocí ECCO2R. Výskyt závažných nežádoucích účinků souvisejících s ECCO2R byl nízký (~2 %). Účinnost a bezpečnost ECCO2R A byla vyšší u zařízení, která využívala rychlosti průtoku krve v rozmezí 1000-1500 ml/min. Post-hoc analýza ukázala, že omezení zařazení na pacienty s poddajností dýchacího systému ≤ 40 ml/cmH2O a snížením ∆P ≥ 5 cmH2O by zvýšilo předpokládaný přínos z hlediska klinických výsledků v randomizované klinické studii VT 3 ml/ kg PBW s ECCO2R (strategie obohacování). Nedávná data navíc ukazují, že neexistuje žádná bezpečná horní hranice pro PPLAT nebo ΔP, což je v souladu se skutečností, že vzhledem k tomu, že úmrtnost pacientů s ARDS s hodnotami ΔP ≤ 14 cmH2O je stále až 20 %. Výsledky pacientů lze proto zlepšit agresivním snižováním ventilačních proměnných, jako je VT, PPLAT nebo ΔP, jak to umožňují zařízení ECCO2R, která odstraňují CO2. Kromě toho může ECCO2R dále snižovat VILI tím, že umožní nižší dechové frekvence, u kterých se ukázalo, že chrání plíce.

CÍL Cílem této multicentrické, prospektivní, randomizované, srovnávací otevřené studie je zjistit, zda časná ECCO2R umožňující ultraprotektivní mechanickou ventilaci (VT 4 ml/kg) zlepšuje výsledky pacientů s ARDS.

POSTUPY

KONTROLNÍ SKUPINA

• Pacienti budou léčeni s následujícím konvenčním nastavením ventilátoru („standardizovaná ventilace“): režim mechanické ventilace: objemová podpora/kontrola; VT = 6 ml/kg (PBW); inspirační průtok bude nastaven na 50-70 l/min, což povede k pauze na konci inspirace 0,2-0,5 s, poměr I:E 1:1 až 1:3; nastavte RR na 20-35 tepů/min; PEEP bude nastaven podle tabulky „nižší PEEP/FiO2“:
• PBW se vypočítá podle následujících vzorců: PBW (muži) = 50 + 0,91 [výška (cm)-152,4]; PBW (ženy) = 45,5 + 0,91 výška (cm)-152,4].
• Cíl okysličení: PaO2 55-80 mmHg nebo SpO2 88-95 %;
• Arteriální pH Cíl: 7,30-7,45.
• Doporučuje se provádět 2 denně náborové manévry plic (podle standardní klinické praxe v každém centru).
• Pacienti mohou dostávat NMBA a pokračovat podle pokynů ošetřujícího lékaře.
• Pro zvlhčování plynu používejte vyhřívané zvlhčovače a minimalizujte mrtvý prostor v přístroji.

LÉČEBNÁ SKUPINA

• Pacienti budou léčeni s následujícím konvenčním nastavením ventilátoru („standardizovaná ventilace“): režim mechanické ventilace: konstantní průtok, objemová podpora/kontrola; VT = 6 ml/kg (PBW); inspirační průtok bude nastaven na 50-70 l/min, což povede k pauze na konci inspirace 0,2-0,5 s, poměr I:E 1:1 až 1:3; nastavte RR na 20-35 tepů/min; PEEP bude nastaven podle tabulky „nižší PEEP/FiO2“:
• PBW se vypočítá podle následujících vzorců: PBW (muži) = 50 + 0,91 [výška (cm)-152,4]; PBW (ženy) = 45,5 + 0,91 výška (cm)-152,4].
• Cíl okysličení: PaO2 55-80 mmHg nebo SpO2 88-95 %;
• Arteriální pH Cíl: 7,30-7,45.
• Pacienti mohou dostávat NMBA a pokračovat podle pokynů ošetřujícího lékaře.
• Pro zvlhčování plynu používejte vyhřívané zvlhčovače a minimalizujte mrtvý prostor v přístroji.
• ECCO2R bude spuštěn během „standardizované ventilace“.
• Katetrizace pro ECCO2R bude provedena podle místní ústavní klinické praxe. Okruh ECCO2R bude připojen ke katétru a průtok krve bude nastaven mezi 1000 a 1500 ml/min. Zpočátku bude průtok plynu přes zařízení ECCO2R nastaven na nulu (0 LPM), aby se nezahájilo odstraňování CO2 zařízením. Antikoagulace bude udržována nefrakcionovaným heparinem na cílovou hodnotu aPTT 1,5 - 2,0x výchozí hodnoty. V době kanylace se navrhuje bolus 80 I.U./kg nefrakcionovaného heparinu.
• Cílem je udržet PaCO2 na základní hodnotě ± 20 % výchozích hodnot získaných s VT = 6 ml/kg za předpokladu, že pH zůstane ≥ 7,30. Konečný příliv CO2 (EtCO2) bude z bezpečnostních důvodů monitorován.
• SNÍŽENÍ VT: Po době záběhu (maximálně 2 hodiny) s průtokem plynu při nule LPM se VT postupně sníží na 5 ml/kg. Zahájí se vyplachování plynu a VT se sníží na 4,5 a poté na 4 ml/kg a PEEP se upraví tak, aby se udržoval stejný průměrný tlak v dýchacích cestách jako při standardizované ventilaci, za předpokladu, že Pplat ≤ 25 cmH2O (tj. pokud je úroveň PEEP nutná k udržení středního tlaku v dýchacích cestách vede k Pplat > 25 cmH2O, PEEP se pak snižuje, dokud Pplat ≤ 25 cmH2O).
• Doporučuje se provádět 2 denně náborové manévry plic (podle standardní klinické praxe v každém centru).
• SNÍŽENÍ RYCHLOSTI DÝCHÁNÍ: Dechová frekvence se bude postupně snižovat na minimum 8 tepů za minutu a bude usnadněna zvýšením průtoku plynu; bude zachován konstantní poměr I:E.
• Pokud je PaCO2 > 75 mmHg a/nebo pH < 7,2, navzdory respirační frekvenci 35/min a optimalizovanému ECCO2R, VT se zvýší na poslední dříve tolerovanou VT.
• Odstranění CO2 bude prováděno pomocí následujícího zařízení, které se běžně používá pro klinické účely v každém místě:
• HLS5.0 Cardiohelp® (Getenge Cardiopulmonary Care, Rastatt, Německo): Bude použit 1,3 m² polymethylpentenový membránový okysličovač s dutými vlákny v kombinaci se sadami HLS (heparinový povlak BIOLINE). Mimotělní průtok krve je v rozmezí 1000 až 1500 ml/min. Oplachový plyn (vzduch nebo kyslík) je nasáván dutými vlákny vakuovou pumpou a vytváří difúzní gradient pro výměnu plynu přes membránu.

PŘERUŠENÍ LÉČBY Podle skupinového přiřazení bude udržována „standardizovaná ventilace“ nebo „ultra ochranná ventilace + ECCO2R“ po dobu minimálně 72 hodin; poté budou každých 24 hodin prováděny zkoušky přerušení podle protokolu až do osvobození od mechanické ventilace a ECCO2R. V léčebné skupině budou pacienti vždy nejprve odstaveni od ECCO2R a následně od umělé ventilace.

Pokusy o přerušení budou provedeny po alespoň 72 hodinách zápisu do studie, pokud budou splněna všechna následující kritéria: 1) PaO2/FiO2 > 250 s PEEP 8-10 cmH2O a FiO2

Ve skupině CONTROL, za přítomnosti všech kritérií 1-5, bude každých 24 hodin prováděna zkouška spontánního dýchání až do osvobození od mechanické ventilace (viz „postupy odstavení“ níže).

Ve skupině LÉČBA, za přítomnosti všech kritérií 1-5, bude každých 24 hodin prováděna zkouška nulového plynu: zametací plyn bude deaktivován na 6 hodin a poté bude znovu zkontrolována přítomnost všech kritérií 1-5; pokud jsou stále všechny přítomny, bude ECCO2R odstraněn a další odvykání od mechanické ventilace bude provedeno jako v kontrolní skupině.

ZÁCHRANNÉ TERAPIE

• Refrakterní hypoxémie bude definována jako PaO2 < 60 mm Hg po dobu alespoň 1 hodiny při příjmu FIO2 1,0
• Refrakterní acidóza bude definována jako pH ≤ 7,10 po dobu alespoň 1 hodiny
• Refrakterní barotrauma bude definováno jako přetrvávající pneumotorax se 2 hrudními trubicemi na postižené straně nebo rostoucí subkutánní nebo mediastinální emfyzém se 2 hrudními trubicemi.

Pokud dojde k refrakterní hypoxémii NEBO k refrakterní acidóze NEBO k refrakternímu barotraumatu, události související s touto událostí (příhodami) budou zaznamenány a lékaři se mohou podle svého uvážení odchýlit od přidělených ventilačních protokolů a zavést takzvané záchranné terapie, včetně: inhalačního oxidu dusnatého, polohy na břiše , mimotělní membránová oxygenace (ECMO). Použití těchto terapií bude zaznamenáno do formulářů kazuistiky studie.

PROCEDURY ODSTAVU

• Bude proveden postup a vyhodnocení testu spontánního dýchání (SBT) bez asistovaného dýchání: 30 - 120 minut spontánního dýchání s FIO2 < 0,5 za použití kteréhokoli z následujících přístupů: Tlaková podpora (PS) < 5 cmH2O, PEEP < 5 cmH2O; CPAP < 5 cmH20; T-kus; Tracheotomická maska
• Kritéria, která mají být splněna během posledních 30 minut SBT pro nahlášení SBT jako „ÚSPĚŠNÉ“: SpO2 ≥ 90 % a/nebo PaO2 ≤ 60 mm Hg; Respirační frekvence ≤ 35 / min; pH > 7,30; Absence dechové tísně.
• Pokud není splněno kterékoli z výše uvedených kritérií, SBT bude hlášeno jako „NEÚSPĚŠNÉ“ a bude zahájeno předchozí nastavení ventilátoru nebo PS větší nebo rovné 10 cm H2O s PEEP a FIO2 při předchozích nastaveních. Následující den bude pacient znovu posouzen z hlediska odstavení.
• Pokud je SBT „ÚSPĚŠNÝ“, ventilační podpora bude odstraněna.
• Pacienti budou po dvou po sobě jdoucích kalendářních dnech „BEZ ASISTOVANÉHO DÝCHÁNÍ“ hlášeni jako „BEZ VENTILÁTORU“. „BEZ ASISTOVANÉHO DÝCHÁNÍ“ bude definováno jako kterékoli z následujících: Spontánní dýchání s obličejovou maskou, kyslíkem z nosu nebo vzduchem v místnosti; dýchání z T-trubice; dýchání s tracheostomickou maskou; CPAP ≤ 5 bez pomoci PS nebo IMV; použití CPAP nebo BIPAP pouze pro léčbu spánkové apnoe