Ultra-beskyttende lungeventilation med ekstrakorporal CO2-fjernelse for moderat ARDS (SUPERNOVA)

Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) repræsenterer en form for lungeskade, der opstår som reaktion på forskellige prædisponerende hændelser, karakteriseret ved inflammation, øget pulmonal vaskulær permeabilitet og tab af luftet lungevæv. Diagnosen ARDS er baseret på alvorlig hypoxæmi og bilateral røntgenopacitet, der opstår inden for 7 dage efter en kendt klinisk fornærmelse eller forværrede luftvejssymptomer. Centralt for patofysiologien af ​​ARDS er tilstedeværelsen af ​​fibrinrige ekssudater (hyalinmembraner) på grund af aktivering af koagulation og hæmning af fibrinolyse. ARDS tegner sig for 10 % af alle ICU-indlæggelser og for 23 % af patienter, der har behov for mekanisk ventilation (MV). Hospitalsdødeligheden for ARDS-patienter er fortsat høj, varierende fra 34 % med mild ARDS, op til 46 % med svær ARDS. Navnlig er alvorlige og kritiske former for coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) næsten uvægerligt forbundet med ARDS.

Ventilator Induced Lung Injury (VILI) MV er en livreddende form for støtte til patienter med ARDS, da det reducerer iltomkostningerne ved vejrtrækning, forbedrer gasudveksling og giver tid til at løse den underliggende ætiologi af ARDS. Det er dog konsekvent blevet vist, at MV kan bidrage til ventilator-induceret lungeskade (VILI) karakteriseret ved progression af lungeskade, forværring af den pulmonale inflammatoriske proces, øget alveolær-kapillær permeabilitet og derfor føre til translokation af inflammatoriske mediatorer fra lunger ind i det systemiske kredsløb med deraf følgende svigt af distale organer (biotrauma). Et randomiseret klinisk forsøg viste, at ventilerende ARDS-patienter med et tidalvolumen (VT) på 6 ml/kg (beregnet ud fra forudsagt kropsvægt, PBW) og med et maksimalt end-inspiratorisk plateautryk (PPLAT) på 30 cmH2O nedsatte dødeligheden fra 40 % (set i den konventionelle arm behandlet med en VT på 12 ml/kg PBW) til 31 %. For nylig viste Amato og kolleger, at deltatrykket (∆P), dvs. forskellen mellem PPLAT og positivt endeekspiratorisk tryk (PEEP) (∆P = PPLAT -PEEP) ≤ 14 cmH2O var stærkt forbundet med overlevelse, hvilket viser, at interventioner mht. opnåelse af beskyttende ventilationsindstillinger (reduktioner i VT eller stigninger i PEEP) var kun gavnlige, hvis de var forbundet med fald i ΔP.

Ekstrakorporal CO2-fjernelse (ECCO2-R) Brugen af ​​ekstrakorporal støtte til at fjerne kuldioxid (CO2) for at tillade brugen af ​​lavvolumen/lavtryksventilation med minimal indvirkning på PaCO2 blev foreslået i 1977. Det blev foreslået, at anvendelse af lav VT og lavt maksimalt inspiratorisk tryk ("lungehvile") ved en lav respirationsfrekvens kunne minimere skader på de kompromitterede lunger. Med denne teknik blev iltning og fjernelse af carbondioxid dissocieret: iltning skete overvejende gennem lungerne, og en variabel del af carbondioxiden blev fjernet gennem en kunstig lunge (ekstrakorporal CO2-fjernelse: ECCO2-R). Den vigtigste potentielle fordel ved denne tilgang i forhold til ekstrakorporal membraniltning (ECMO) er brugen af ​​lavere blodgennemstrømning gennem det ekstrakorporale kredsløb potentielt med færre bivirkninger. Lav VT-ventilation (3-4 ml/kg PBW) var forbundet med et signifikant fald i inflammatoriske markører sammenlignet med standard lavvolumen-lavtryksventilation. Ydermere blev den resulterende hyperkapni let kontrolleret af ECCO2-R. Et randomiseret klinisk forsøg viste, at VT på 3 ml/kg PBW var let og sikkert at implementere med ekstrakorporal CO2-fjernelse. Klinisk resultat, vurderet som dage fri for mekanisk ventilation til og med dag 28, blev signifikant forbedret hos ECCO2R-patienter sammenlignet med kontrol, ved analyse af patienter med PaO2/FiO2

En multicenterundersøgelse designet til at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​ECCO2R i ARDS viste, at mere end 80 % af patienter med moderat ARDS kunne opnå ultrabeskyttende ventilationsmål ved at bruge ECCO2R. Hyppigheden af ​​alvorlige bivirkninger relateret til ECCO2R var lav (~2%). Effektiviteten og sikkerheden af ​​ECCO2R A var højere for enheder, der brugte blodgennemstrømningshastigheder i området 1000-1500 ml/min. En post-hoc analyse viste, at begrænsning af indskrivning til patienter med compliance af åndedrætssystemet ≤ 40 ml/cmH2O og fald i ∆P ≥ 5 cmH2O ville øge den forventede fordel i form af kliniske resultater i et randomiseret klinisk forsøg med VT på 3 ml/ kg PBW med ECCO2R (berigelsesstrategi). Desuden viser nyere data, at der ikke er nogen sikker øvre grænse for PPLAT eller ΔP, hvilket stemmer overens med det faktum, at da dødeligheden hos ARDS-patienter med ΔP-værdier ≤ 14 cmH2O stadig er så høj som 20 %. Patientudfald kan derfor forbedres ved aggressivt at sænke ventilationsvariabler såsom VT, PPLAT eller ΔP, som faciliteret af ECCO2R-enheder, der fjerner CO2. Derudover kan ECCO2R reducere VILI yderligere ved at tillade lavere respirationsfrekvenser, som har vist sig at være lungebeskyttende.

MÅL Formålet med dette multicenter, prospektive, randomiserede, komparative åbne forsøg er at bestemme, om tidlig ECCO2R, der tillader ultrabeskyttende mekanisk ventilation (VT 4 ml/kg), forbedrer resultaterne for patienter med ARDS.

PROCEDURER

KONTROLGRUPPE

• Patienter vil blive behandlet med følgende konventionelle ventilatorindstillinger ("standardiseret ventilation"): mekanisk ventilationsmetode: volumenhjælp/kontrol; VT = 6 ml/kg (PBW); inspiratorisk flow indstilles til 50-70 l/min, hvilket resulterer i en slutindåndingspause på 0,2-0,5 sek., I:E-forhold 1:1 til 1:3; sæt RR til 20-35 bpm; PEEP indstilles i henhold til tabellen "nedre PEEP/FiO2":
• PBW vil blive beregnet i henhold til følgende formler: PBW (mænd) = 50 + 0,91 [højde (cm)-152,4]; PBW (hun) = 45,5 + 0,91 højde (cm)-152,4].
• Oxygeneringsmål: PaO2 55-80 mmHg eller SpO2 88-95%;
• Arteriel pH-mål: 7,30-7,45.
• Det anbefales at udføre 2 daglige lungerekrutteringsmanøvrer (i henhold til standard klinisk praksis i hvert center).
• Patienter kan modtage NMBA og fortsættes som anvist af den behandlende læge.
• Brug opvarmede befugtere til gasbefugtning og minimer instrumentelt dødrum.

BEHANDLINGSGRUPPE

• Patienter vil blive behandlet med følgende konventionelle ventilatorindstillinger ("standardiseret ventilation"): mekanisk ventilationsmåde: konstant flow, volumenhjælp/kontrol; VT = 6 ml/kg (PBW); inspiratorisk flow indstilles til 50-70 l/min, hvilket resulterer i en slutindåndingspause på 0,2-0,5 sek., I:E-forhold 1:1 til 1:3; sæt RR til 20-35 bpm; PEEP indstilles i henhold til tabellen "nedre PEEP/FiO2":
• PBW vil blive beregnet i henhold til følgende formler: PBW (mænd) = 50 + 0,91 [højde (cm)-152,4]; PBW (hun) = 45,5 + 0,91 højde (cm)-152,4].
• Oxygeneringsmål: PaO2 55-80 mmHg eller SpO2 88-95%;
• Arteriel pH-mål: 7,30-7,45.
• Patienter kan modtage NMBA og fortsættes som anvist af den behandlende læge.
• Brug opvarmede befugtere til gasbefugtning og minimer instrumentelt dødrum.
• ECCO2R vil blive initieret under "standardiseret ventilation".
• Kateterisering for ECCO2R vil blive udført i henhold til lokal institutionel klinisk praksis. ECCO2R-kredsløbet vil blive forbundet til kateteret og blodgennemstrømningen indstilles til mellem 1000 og 1500 ml/min. Indledningsvis vil fejegasstrømmen gennem ECCO2R-enheden blive indstillet til nul (0 LPM), for ikke at starte CO2-fjernelse gennem enheden. Antikoagulation vil blive opretholdt med ufraktioneret heparin til en mål-aPTT på 1,5 - 2,0x baseline. En bolus på 80 I.U./kg ufraktioneret heparin foreslås på tidspunktet for kanylering.
• Målet er at bibeholde PaCO2 ved baseline-værdien ± 20 % af baseline-indstillingerne opnået med en VT = 6 mL/kg, forudsat at pH forbliver ≥ 7,30. End-tidal CO2 (EtCO2) vil blive overvåget af sikkerhedsmæssige årsager.
• REDUKTION AF VT: Efter en indkøringstid (op til maks. 2 timer) med skyllegasflow ved nul LPM, vil VT gradvist blive reduceret til 5 mL/kg. Svepgas vil blive initieret og VT reduceret til 4,5 og derefter 4 mL/kg, og PEEP justeret for at opretholde det samme middelluftvejstryk som under standardiseret ventilation, forudsat at Pplat ≤ 25 cmH2O (dvs. hvis det PEEP-niveau, der kræves for at opretholde middelluftvejstrykket) fører til en Pplat > 25 cmH2O, reduceres PEEP derefter, indtil en Pplat ≤ 25 cmH2O).
• Det anbefales at udføre 2 daglige lungerekrutteringsmanøvrer (i henhold til standard klinisk praksis i hvert center).
• REDUKTION AF ÅNDEDRETTSHASTIGHED: Åndedrætsfrekvensen vil gradvist blive reduceret til et minimum på 8 slag/min og lettes af stigninger i skyllegasstrømmen; et konstant I:E-forhold vil blive opretholdt.
• Hvis PaCO2 > 75 mmHg og/eller pH < 7,2, på trods af respirationsfrekvens på 35/min og optimeret ECCO2R, vil VT blive øget til den sidste tidligere tolererede VT.
• CO2-fjernelse vil blive udført ved hjælp af følgende anordning, der rutinemæssigt bruges til kliniske formål på hvert sted:
• HLS5.0 Cardiohelp® (Getinge Cardiopulmonary Care, Rastatt, Tyskland): 1,3 m² polymethylpenten hulfibermembran oxygenator vil blive brugt, kombineret med HLS-sæt (BIOLINE heparin-coating). Den ekstrakorporale blodgennemstrømning er i området fra 1000 til 1500 ml/min. Fejegas (luft eller oxygen) trækkes gennem de hule fibre af en vakuumpumpe, hvilket skaber en diffusionsgradient til gasudveksling over membranen.

AFBRYDELSE AF BEHANDLING I henhold til gruppeopgaven vil "standardiseret ventilation" eller "ultrabeskyttelsesventilation + ECCO2R" blive opretholdt i mindst 72 timer; derefter vil afbrydelsesforsøg i henhold til protokollen blive udført hver 24. time, indtil befrielse fra mekanisk ventilation og ECCO2R. I behandlingsgruppen vil patienterne altid blive fravænnet først fra ECCO2R og efterfølgende fra mekanisk ventilation.

Afbrydelsesforsøg vil blive udført efter mindst 72 timers studietilmelding, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: 1) PaO2/FiO2 > 250 med PEEP 8-10 cmH2O og FiO2

I KONTROL-gruppen, under tilstedeværelse af alle kriterier 1-5, vil der blive udført et spontant vejrtrækningsforsøg hver 24. time, indtil befrielse fra mekanisk ventilation (se "fravænningsprocedurer" nedenfor).

I BEHANDLING-gruppen, under tilstedeværelse af alle kriterier 1-5, vil der blive udført et nul-sweep gasforsøg hver 24. time: sweep gas vil blive deaktiveret i 6 timer, og derefter vil tilstedeværelsen af ​​alle kriterier 1-5 blive kontrolleret igen; hvis stadig alle er til stede, vil ECCO2R blive fjernet, og yderligere fravænning fra mekanisk ventilation vil blive udført som i kontrolgruppen.

REDNINGSTERAPIER

• Refraktær hypoxæmi vil blive defineret som PaO2 < 60 mm Hg i mindst 1 time, mens man modtager en FIO2 på 1,0
• Refraktær acidose vil blive defineret som pH ≤ 7,10 i mindst 1 time
• Refraktær barotraume vil blive defineret som vedvarende pneumothorax med 2 brystrør på den involverede side eller stigende subkutant eller mediastinalt emfysem med 2 brystrør.

Hvis der opstår refraktær hypoxæmi ELLER refraktær acidose ELLER refraktær barotrauma, vil hændelser omkring denne(n) hændelse(r) blive registreret, og klinikere kan efter deres skøn afvige fra de tildelte ventilationsprotokoller og iværksætte såkaldte redningsterapier, herunder: inhaleret nitrogenoxid, liggende stilling , ekstrakorporal membraniltning (ECMO). Brugen af ​​disse terapier vil blive registreret i undersøgelsens case-rapportformularer.

AFVÆNNINGSPROCEDURER

• En spontan vejrtrækningsforsøg (SBT) procedure og vurdering for uassisteret vejrtrækning vil blive udført: 30 - 120 minutters spontan vejrtrækning med FIO2 < 0,5 ved hjælp af en af ​​følgende fremgangsmåder: Trykstøtte (PS) < 5 cmH2O, PEEP < 5 cmH2O; CPAP < 5 cmH2O; T-stykke; Trakeotomi maske
• Kriterier, der skal opfyldes i løbet af de sidste 30 minutter af en SBT for at rapportere SBT som "SUCCESFULD": SpO2 ≥ 90 % og/eller PaO2 ≤ 60 mm Hg; Respirationsfrekvens ≤ 35/min; pH ≥ 7,30; Fravær af åndedrætsbesvær.
• Hvis nogle af de ovennævnte kriterier ikke er opfyldt, vil SBT blive rapporteret som "mislykket", og tidligere ventilatorindstillinger eller til PS større end eller lig med 10 cm H2O med PEEP og FIO2 ved de tidligere indstillinger vil blive initieret. Patienten vil blive revurderet til fravænning den følgende dag.
• Hvis SBT'en er "SUCCESFUL", fjernes respiratorstøtten.
• Patienter vil blive rapporteret som "VENTILATORFRI" efter to på hinanden følgende kalenderdage med "UDSTYRT ÅNDEDRETT". "UDHJÆLPSTÅND" vil blive defineret som en af ​​følgende: Spontant vejrtrækning med ansigtsmaske, ilt i næsebenet eller rumluft; T-rør vejrtrækning; Trakeostomi maske vejrtrækning; CPAP ≤ 5 uden PS eller IMV assistance; brug af CPAP eller BIPAP udelukkende til behandling af søvnapnø