Ventilazione polmonare ultraprotettiva con rimozione extracorporea di CO2 per ARDS moderata (SUPERNOVA)

La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) rappresenta una forma di lesione polmonare che si verifica in risposta a vari eventi predisponenti, caratterizzata da infiammazione, aumento della permeabilità vascolare polmonare e perdita di tessuto polmonare aerato. La diagnosi di ARDS si basa su grave ipossiemia e opacità radiografiche bilaterali che si verificano entro 7 giorni da un insulto clinico noto o da un peggioramento dei sintomi respiratori. Fondamentale per la fisiopatologia dell'ARDS è la presenza di essudati ricchi di fibrina (membrane ialine) dovuti all'attivazione della coagulazione e all'inibizione della fibrinolisi. L'ARDS rappresenta il 10% di tutti i ricoveri in terapia intensiva e il 23% dei pazienti che necessitano di ventilazione meccanica (MV). La mortalità ospedaliera dei pazienti con ARDS rimane elevata, variando dal 34% con ARDS lieve, fino al 46% con ARDS grave. In particolare, le forme gravi e critiche della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) sono quasi invariabilmente associate all'ARDS.

Lesioni polmonari indotte dal ventilatore (VILI) MV è una forma di supporto salvavita per i pazienti con ARDS poiché riduce il costo dell'ossigeno della respirazione, migliora lo scambio di gas e fornisce tempo per la risoluzione dell'eziologia sottostante dell'ARDS. Tuttavia, è stato costantemente dimostrato che MV può contribuire al danno polmonare indotto dal ventilatore (VILI) caratterizzato da progressione del danno polmonare, peggioramento del processo infiammatorio polmonare, aumento della permeabilità alveolo-capillare e quindi portare alla traslocazione di mediatori infiammatori dal polmoni nella circolazione sistemica con conseguente insufficienza degli organi distali (biotrauma). Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato che la ventilazione di pazienti con ARDS con un volume corrente (VT) di 6 ml/kg (calcolato dal peso corporeo previsto, PBW) e con una pressione massima di plateau di fine inspirazione (PPLAT) di 30 cmH2O ha ridotto la mortalità da 40 % (osservata nel braccio convenzionale trattato con un VT di 12 ml/kg PBW) al 31%. Recentemente, Amato e collaboratori hanno mostrato che la pressione delta (∆P), cioè la differenza tra PPLAT e pressione positiva di fine espirazione (PEEP) (∆P = PPLAT -PEEP) ≤ 14 cmH2O era fortemente associata alla sopravvivenza, dimostrando che gli interventi per ottenere impostazioni ventilatorie protettive (riduzioni di VT o aumenti di PEEP) erano utili solo se associate a diminuzioni di ΔP.

Rimozione extracorporea di CO2 (ECCO2-R) L'uso di un supporto extracorporeo per rimuovere l'anidride carbonica (CO2) per consentire l'uso della ventilazione a basso volume/bassa pressione con un impatto minimo sulla PaCO2 è stato proposto nel 1977. È stato suggerito che l'applicazione di basse VT e basse pressioni inspiratorie di picco ("riposo polmonare") a una bassa frequenza respiratoria potrebbe ridurre al minimo il danno ai polmoni compromessi. Con questa tecnica, l'ossigenazione e la rimozione dell'anidride carbonica sono state dissociate: l'ossigenazione è avvenuta prevalentemente attraverso i polmoni, e una parte variabile dell'anidride carbonica è stata rimossa attraverso un polmone artificiale (rimozione extracorporea di CO2: ECCO2-R). Il principale vantaggio potenziale di questo approccio rispetto all'ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO) è l'uso di un flusso sanguigno inferiore attraverso il circuito extracorporeo potenzialmente con minori effetti collaterali. La ventilazione a bassa TV (3-4 ml/kg di PBW) è stata associata a una significativa diminuzione dei marcatori infiammatori rispetto alla ventilazione standard a basso volume e bassa pressione. Inoltre, l'ipercapnia risultante era facilmente controllata da ECCO2-R. Uno studio clinico randomizzato ha mostrato che la VT di 3 ml/kg di PBW era facile e sicura da implementare con la rimozione extracorporea di CO2. L'esito clinico, valutato come giorni senza ventilazione meccanica fino al giorno 28, è migliorato significativamente nei pazienti con ECCO2R rispetto al controllo, analizzando i pazienti con PaO2/FiO2

Uno studio multicentrico progettato per valutare la sicurezza e la fattibilità dell'ECCO2R nell'ARDS ha dimostrato che oltre l'80% dei pazienti con ARDS moderata potrebbe raggiungere obiettivi di ventilazione ultraprotettiva utilizzando l'ECCO2R. L'incidenza di eventi avversi gravi correlati a ECCO2R era bassa (~ 2%). L'efficacia e la sicurezza di ECCO2R A era maggiore per i dispositivi che utilizzavano velocità di flusso sanguigno nell'intervallo di 1000-1500 ml/min. Un'analisi post-hoc ha mostrato che limitare l'arruolamento ai pazienti con compliance del sistema respiratorio ≤ 40 ml/cmH2O e diminuzione del ∆P ≥ 5 cmH2O aumenterebbe il beneficio previsto in termini di esiti clinici in uno studio clinico randomizzato di VT di 3 ml/ kg di PBW con ECCO2R (strategia di arricchimento). Inoltre, dati recenti mostrano che non esiste un limite superiore sicuro per PPLAT o ΔP, coerentemente con il fatto che poiché il tasso di mortalità nei pazienti con ARDS con valori ΔP ≤ 14 cmH2O è ancora del 20%. Gli esiti dei pazienti possono quindi essere migliorati abbassando in modo aggressivo le variabili ventilatorie come VT, PPLAT o ΔP come facilitato dai dispositivi ECCO2R che rimuovono la CO2. Inoltre, ECCO2R potrebbe ridurre ulteriormente VILI consentendo frequenze respiratorie più basse, che hanno dimostrato di essere protettive per i polmoni.

OBIETTIVO L'obiettivo di questo studio aperto multicentrico, prospettico, randomizzato e comparativo è determinare se l'ECCO2R precoce che consente la ventilazione meccanica ultraprotettiva (VT 4 ml/kg) migliora gli esiti dei pazienti con ARDS.

PROCEDURE

GRUPPO DI CONTROLLO

• I pazienti saranno trattati con le seguenti impostazioni del ventilatore convenzionale ("ventilazione standardizzata"): modalità di ventilazione meccanica: volume assistito/controllo; TV = 6 ml/kg (PBW); il flusso inspiratorio sarà impostato a 50-70 L/min risultante in una pausa inspiratoria finale di 0,2-0,5 sec, rapporto I:E da 1:1 a 1:3; impostare RR a 20-35 bpm; La PEEP verrà impostata in base alla tabella "PEEP inferiore/FiO2":
• Il PBW sarà calcolato secondo le seguenti formule: PBW (Maschi) = 50 + 0.91 [altezza (cm)-152.4]; PBW (femmine) = 45,5 + 0,91 altezza (cm)-152,4].
• Obiettivo di ossigenazione: PaO2 55-80 mmHg o SpO2 88-95%;
• Obiettivo pH arterioso: 7,30-7,45.
• Si raccomanda di eseguire 2 manovre giornaliere di reclutamento polmonare (come da prassi clinica standard in ogni centro).
• I pazienti possono ricevere NMBA e continuare come indicato dal medico curante.
• Utilizzare umidificatori riscaldati per l'umidificazione del gas e ridurre al minimo lo spazio morto strumentale.

GRUPPO DI TRATTAMENTO

• I pazienti saranno trattati con le seguenti impostazioni del ventilatore convenzionale ("ventilazione standardizzata"): modalità di ventilazione meccanica: flusso costante, volume assistito/controllo; TV = 6 ml/kg (PBW); il flusso inspiratorio sarà impostato a 50-70 L/min risultante in una pausa inspiratoria finale di 0,2-0,5 sec, rapporto I:E da 1:1 a 1:3; impostare RR a 20-35 bpm; La PEEP verrà impostata in base alla tabella "PEEP inferiore/FiO2":
• Il PBW sarà calcolato secondo le seguenti formule: PBW (Maschi) = 50 + 0.91 [altezza (cm)-152.4]; PBW (femmine) = 45,5 + 0,91 altezza (cm)-152,4].
• Obiettivo di ossigenazione: PaO2 55-80 mmHg o SpO2 88-95%;
• Obiettivo pH arterioso: 7,30-7,45.
• I pazienti possono ricevere NMBA e continuare come indicato dal medico curante.
• Utilizzare umidificatori riscaldati per l'umidificazione del gas e ridurre al minimo lo spazio morto strumentale.
• ECCO2R verrà avviato durante la "ventilazione standardizzata".
• Il cateterismo per ECCO2R sarà eseguito secondo la pratica clinica istituzionale locale. Il circuito ECCO2R sarà collegato al catetere e il flusso sanguigno sarà impostato tra 1000 e 1500 mL/min. Inizialmente, il flusso di sweep gas attraverso il dispositivo ECCO2R sarà impostato a zero (0 LPM) in modo da non avviare la rimozione di CO2 attraverso il dispositivo. L'anticoagulazione sarà mantenuta con eparina non frazionata a un aPTT target di 1,5 - 2,0 volte il basale. Si consiglia un bolo di 80 UI/kg di eparina non frazionata al momento dell'incannulamento.
• L'obiettivo è mantenere la PaCO2 al valore basale ± 20% delle impostazioni basali ottenute con un VT = 6 mL/kg a condizione che il pH rimanga ≥ 7,30. La CO2 di fine espirazione (EtCO2) sarà monitorata per motivi di sicurezza.
• RIDUZIONE DI VT: dopo un periodo di rodaggio (fino a un massimo di 2 ore) con flusso di gas di sweep a zero LPM, VT verrà ridotto gradualmente a 5 mL/kg. Verrà avviato lo sweep gas e la VT diminuirà a 4,5 quindi 4 mL/kg e la PEEP verrà regolata per mantenere la stessa pressione media delle vie aeree come durante la ventilazione standardizzata, a condizione che Pplat ≤ 25 cmH2O (ovvero, se il livello di PEEP richiesto per mantenere la pressione media delle vie aeree porta a un Pplat > 25 cmH2O, la PEEP viene quindi ridotta fino a un Pplat ≤ 25 cmH2O).
• Si raccomanda di eseguire 2 manovre giornaliere di reclutamento polmonare (come da prassi clinica standard in ogni centro).
• RIDUZIONE DELLA FREQUENZA RESPIRATORIA: la frequenza respiratoria verrà progressivamente ridotta a un minimo di 8 bpm e facilitata dall'aumento del flusso di gas di sweep; verrà mantenuto un rapporto I:E costante.
• Se PaCO2 > 75 mmHg e/o pH < 7,2, nonostante una frequenza respiratoria di 35/min e un ECCO2R ottimizzato, la TV sarà aumentata fino all'ultima TV precedentemente tollerata.
• La rimozione della CO2 verrà eseguita utilizzando il seguente dispositivo, abitualmente utilizzato per scopi clinici in ciascun sito:
• HLS5.0 Cardiohelp® (Getinge Cardiopulmonary Care, Rastatt, Germania): verrà utilizzato un ossigenatore a membrana a fibra cava in polimetilpentene da 1,3 m², combinato con i set HLS (rivestimento con eparina BIOLINE). Il flusso sanguigno extracorporeo è compreso tra 1000 e 1500 ml/min. Il gas di spazzamento (aria o ossigeno) viene aspirato attraverso le fibre cave da una pompa a vuoto, creando un gradiente di diffusione per lo scambio di gas attraverso la membrana.

INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO Secondo l'assegnazione del gruppo, la "ventilazione standardizzata" o "ventilazione ultraprotettiva + ECCO2R" sarà mantenuta per almeno 72 ore; successivamente verranno eseguite le prove di interruzione secondo protocollo ogni 24 ore, fino alla liberazione dalla ventilazione meccanica e dall'ECCO2R. Nel gruppo di trattamento, i pazienti saranno sempre svezzati prima da ECCO2R e successivamente dalla ventilazione meccanica.

Le prove di interruzione verranno eseguite dopo almeno 72 ore dall'arruolamento nello studio se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri: 1) PaO2/FiO2 > 250 con PEEP 8-10 cmH2O e FiO2

Nel gruppo CONTROLLO, in presenza di tutti i criteri 1-5, verrà condotto un test di respirazione spontanea ogni 24 ore, fino alla liberazione dalla ventilazione meccanica (vedi "procedure di svezzamento" di seguito).

Nel gruppo TRATTAMENTO, in presenza di tutti i criteri 1-5, ogni 24 ore verrà condotta una prova del gas zero-sweep: il gas di sweep verrà disattivato per 6 ore e quindi la presenza di tutti i criteri 1-5 verrà ricontrollata; se ancora tutti presenti, ECCO2R verrà rimosso e verrà condotto un ulteriore svezzamento dalla ventilazione meccanica come nel gruppo di controllo.

TERAPIE DI SALVATAGGIO

• L'ipossiemia refrattaria sarà definita come PaO2 < 60 mm Hg per almeno 1 ora durante la ricezione di una FIO2 di 1,0
• L'acidosi refrattaria sarà definita come pH ≤ 7,10 per almeno 1 ora
• Il barotrauma refrattario sarà definito come pneumotorace persistente con 2 tubi toracici sul lato interessato o enfisema sottocutaneo o mediastinico in aumento con 2 tubi toracici.

Se si verifica ipossiemia refrattaria O acidosi refrattaria O barotrauma refrattario, gli eventi relativi a questo/i evento/i verranno registrati e i medici, a loro discrezione, potranno discostarsi dai protocolli di ventilazione assegnati e istituire le cosiddette terapie di salvataggio, tra cui: ossido nitrico inalato, posizione prona , ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). L'uso di queste terapie sarà registrato nelle schede dei casi di studio.

PROCEDURE DI SVEZZAMENTO

• Verranno eseguite una procedura di prova di respiro spontaneo (SBT) e una valutazione per la respirazione non assistita: 30 - 120 minuti di respiro spontaneo con FIO2 <0,5 utilizzando uno dei seguenti approcci: Pressione di supporto (PS) <5 cmH2O, PEEP <5 cmH2O; CPAP < 5 cmH2O; pezzo a T; Maschera per tracheotomia
• Criteri da soddisfare durante gli ultimi 30 minuti di un SBT per riportare il SBT come "SUCCESSO": SpO2 ≥ 90% e/o PaO2 ≤ 60 mm Hg; Frequenza respiratoria ≤ 35/min; pH ≥ 7,30; Assenza di distress respiratorio.
• Se uno qualsiasi dei suddetti criteri non viene soddisfatto, l'SBT verrà riportato come "NON SUCCESSO" e verranno avviate le precedenti impostazioni del ventilatore o PS maggiore o uguale a 10 cm H2O con PEEP e FIO2 alle impostazioni precedenti. Il giorno successivo il paziente sarà rivalutato per lo svezzamento.
• Se l'SBT è "SUCCESSFUL", il supporto ventilatorio verrà rimosso.
• I pazienti verranno segnalati come "VENTILATOR FREE" dopo due giorni di calendario consecutivi di "RESPIRAZIONE NON ASSISTITA". "RESPIRAZIONE NON ASSISTITA" sarà definita come una delle seguenti: respirazione spontanea con maschera facciale, ossigeno nasale o aria ambiente; Respirazione con tubo a T; Respirazione con maschera per tracheostomia; CPAP ≤ 5 senza assistenza PS o IMV; uso di CPAP o BIPAP esclusivamente per la gestione dell'apnea notturna