Studie Ph I u dospělých pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu relabujícího nebo relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu (podle kritérií IMWG)
2. Pacienti musí mít vyčerpány dostupné terapeutické možnosti, od kterých se očekává, že poskytnou významný klinický přínos, buď prostřednictvím relapsu onemocnění, onemocnění refrakterního na léčbu, intolerance nebo odmítnutí terapie.
3. Pacienti musí dostat alespoň tři předchozí linie terapie, jak je definováno IMWG, včetně inhibitoru proteazomu, imunomodulačního činidla a protilátky anti-CD38.
4. Pacienti musí mít progresivní/refrakterní onemocnění až do poslední linie terapie.
5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících: sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou proteinu, ≥ 200 mg monoklonálního proteinu v moči při 24hodinové elektroforéze nebo lehký řetězec sérového imunoglobulinu ≥ 10 mg/dl s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce.
6. Dospělí pacienti (věk ≥18 let).
7. Stav výkonu podle Karnofsky ≥60 %.
8. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie) jakékoli předchozí terapie musí vymizet na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≤1 nebo podle zařazovacího kritéria 9.
9. Přiměřený hematologický profil, funkce ledvin, jater a slinivky břišní
10. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během období screeningu před zahájením podávání studovaného léku.
11. Pacienti musí používat účinnou antikoncepci nebo abstinovat. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo abstinence během období léčby a následujících 90 dnů po ukončení studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo abstinence během období léčby a v následujících 90 dnech po ukončení studijní léčby.
12. Schopnost polykat tobolky neporušené (bez žvýkání, drcení nebo otevírání).
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní indikace nebo postupy.
14. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas schválený IRB/EC

Kritéria vyloučení:

1. Aktuální zařazení do další intervenční klinické studie.
2. Diagnóza primárního refrakterního mnohočetného myelomu definovaného jako onemocnění, které nereaguje na pacienty, kteří nikdy nedosáhli minimální nebo lepší odpovědi při jakékoli léčbě
3. Diagnostika plazmatické leukémie, Waldenstromovy makroglobulinémie nebo amyloidózy.
4. Diagnóza nesekrečního myelomu.
5. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) mnohočetným myelomem.
6. Známá anamnéza polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, syndromu monoklonálních proteinů a kožních změn (POEMS).
7. V současnosti aktivní druhá malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže a/nebo konebiopsie in situ karcinomu děložního čípku a/nebo povrchové rakoviny močového měchýře.
8. Autologní transplantace kmenových buněk ≤3 měsíce před zahájením NMS-03597812.
9. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) se standardní nebo sníženou intenzitou kondicionování ≤ 6 měsíců před zahájením NMS-03597812.
10. Aktivní akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující imunosupresivní léčbu. Pacienti, u kterých se vyskytla GVHD vyžadující imunosupresivní léčbu, musí ukončit imunosupresivní léčbu > 3 měsíce před zahájením NMS-03597812.
11. Jakékoli protirakovinné činidlo do 3 týdnů (6 týdnů pro imunoterapii nebo nitrosomočoviny).
12. Předchozí CAR-T buňka
13. Současné perorální podávání prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) > 10 mg/den. Dávky kortikosteroidů musí být stabilní alespoň 7 dní před zahájením léčby NMS-03597812.
14. Velká operace do 4 týdnů před zahájením léčby.
15. Radioterapie do 3 týdnů před zahájením NMS-03597812. Pokud však radiační brána pokrývala ≤ 5 % rezervy kostní dřeně, pacient může být zařazen bez ohledu na datum ukončení radioterapie.
16. Pacient se známkami klinicky významného slizničního nebo vnitřního krvácení.
17. Pacient refrakterní na transfuzi krevních destiček.
18. Pankreatitida v anamnéze nebo současné zneužívání alkoholu.
19. Nekontrolovaný diabetes.
20. Pacienti s QTc intervalem ≥ 480 milisekund nebo s rizikovými faktory pro torsade de pointes (např. nekontrolované srdeční selhání, nekontrolovaná hypokalémie, anamnéza prodlouženého QTc intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT). U pacientů, kteří jsou současně léčeni léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, je třeba zvážit nahrazení jinou léčbou. Pokud není náhrada nebo vysazení klinicky proveditelné, mělo by být před zařazením provedeno pečlivé zhodnocení rizika a přínosu.
21. Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 3 měsíců po studijní léčbě.
22. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku lékového produktu NMS-03597812.
23. Známá přecitlivělost na steroidy nebo kteroukoli složku dexamethasonového léčivého přípravku (platí pouze pro expanzní kohortu testování NMS-03597812 v kombinaci s dexamethasonem).
24. Jakékoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie.
25. Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce včetně: známé infekce HIV, HBV a/nebo HCV; způsobilí pacienti, kteří jsou séropozitivní po HBV vakcíně.
26. Známé aktivní gastrointestinální onemocnění (např. dokumentovaný gastrointestinální vřed, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by mohly ovlivnit absorpci léčiva nebo představují kontraindikaci pro léčbu dexamethasonem (NMS-03597812 a kohorta expanze dexametazonu) .
27. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný do této studie nebo by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohly ohrozit cíle protokolu.
28. Pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP34A a CYP2C9, které nelze nahradit alternativní terapií.
29. Pacienti, kteří současně dostávají léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 a CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, které nelze nahradit alternativní terapií.