Ph I-onderzoek bij volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een bevestigde diagnose hebben van recidiverend of recidiverend en refractair multipel myeloom (volgens IMWG-criteria)
2. Patiënten moeten alle beschikbare therapeutische opties hebben uitgeput die naar verwachting een zinvol klinisch voordeel zullen opleveren, hetzij door terugval van de ziekte, door behandeling refractaire ziekte, intolerantie of weigering van de therapie.
3. Patiënten moeten ten minste drie eerdere therapielijnen hebben gekregen zoals gedefinieerd door IMWG, waaronder een proteasoomremmer, een immunomodulerend middel en een anti-CD38-antilichaam.
4. Patiënten moeten een progressieve/refractaire ziekte hebben tot aan de laatste therapielijn.
5. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende: serum monoklonaal eiwit ≥ 0,5 g/dl door eiwitelektroforese, ≥ 200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij 24-uurs elektroforese, of serum immunoglobulinevrije lichte keten ≥ 10 mg/dl met een abnormale vrije-licht-ketenverhouding.
6. Volwassen (leeftijd ≥18 jaar) patiënten.
7. Prestatiestatus Karnofsky ≥60%.
8. Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere therapie moeten zijn verdwenen naar NCI CTCAE versie 5.0 Graad ≤1 of volgens inclusiecriterium 9.
9. Adequaat hematologisch profiel, nier-, lever- en pancreasfuncties
10. Alle vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben binnen de screeningperiode voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten moeten effectieve anticonceptie of onthouding gebruiken. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie of onthouding te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en in de volgende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling.
12. Mogelijkheid om capsules intact door te slikken (zonder te kauwen, te pletten of te openen).
13. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksindicaties of -procedures na te leven.
14. Ondertekende en gedateerde IRB/EC-goedgekeurde geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
2. Diagnose van primair refractair multipel myeloom, gedefinieerd als een ziekte die niet reageert bij patiënten die met geen enkele therapie een minimale of betere respons hebben bereikt
3. Diagnose van plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström of amyloïdose.
4. Diagnose van niet-secretoir myeloom.
5. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door multipel myeloom.
6. Bekende geschiedenis van polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen (POEMS) syndroom.
7. Momenteel actieve tweede maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker en/of conebiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en/of oppervlakkige blaaskanker.
8. Autologe stamceltransplantatie ≤3 maanden voor aanvang van NMS-03597812.
9. Voorafgaande allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met ofwel standaard ofwel verminderde intensiteitsconditionering ≤6 maanden voorafgaand aan het starten van NMS-03597812.
10. Actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) die immunosuppressieve behandeling vereist. Patiënten die GVHD doormaakten die een immunosuppressieve behandeling nodig hadden, moeten >3 maanden voorafgaand aan de start van NMS-03597812 gestopt zijn met de immunosuppressieve behandeling.
11. Elk middel tegen kanker binnen 3 weken (6 weken voor immunotherapie of nitrosourea).
12. Eerdere CAR-T-cel
13. Gelijktijdig oraal prednison (of equivalent) >10 mg/dag. Doses corticosteroïden moeten minimaal 7 dagen stabiel zijn geweest voordat NMS-03597812 werd gestart.
14. Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling.
15. Radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan het starten van NMS-03597812. Als het bestralingsportaal echter ≤ 5% van de beenmergreserve dekt, kan de patiënt ongeacht de einddatum van de bestraling worden ingeschreven.
16. Patiënt met bewijs van klinisch significante slijmvlies- of inwendige bloedingen.
17. Patiënt bloedplaatjestransfusie refractair.
18. Geschiedenis van pancreatitis of actueel alcoholmisbruik.
19. Ongecontroleerde suikerziekte.
20. Patiënten met een QTc-interval ≥ 480 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. ongecontroleerd hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom). Bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, dient vervanging door een andere behandeling te worden overwogen. Als vervanging of stopzetting klinisch niet haalbaar is, dient voorafgaand aan inschrijving een zorgvuldige afweging van risico's en voordelen te worden uitgevoerd.
21. Borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 3 maanden na de studiebehandeling.
22. Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van het geneesmiddel NMS-03597812.
23. Bekende overgevoeligheid voor steroïden of een van de componenten van het dexamethason-geneesmiddel (geldt alleen voor de uitbreidingscohorttest NMS-03597812 in combinatie met dexamethason).
24. Een van de volgende symptomen in de voorgaande 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, of longembolie.
25. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties waaronder: bekende infectie met HIV, HBV en/of HCV; patiënten die seropositief zijn na een HBV-vaccin komen in aanmerking.
26. Bekende actieve gastro-intestinale aandoeningen (bijv. gedocumenteerde gastro-intestinale ulcera, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die de geneesmiddelabsorptie kunnen beïnvloeden of een contra-indicatie vormen voor de behandeling met dexamethason (NMS-03597812 en dexamethason-expansiecohort) .
27. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie of de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor.
28. Patiënt die gelijktijdig medicijnen krijgt die sterke inductoren of remmers zijn van CYP34A en CYP2C9 en die niet kunnen worden vervangen door een alternatieve therapie.
29. Patiënten die gelijktijdig medicijnen krijgen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4 en CYP2D6 met een smal therapeutisch venster dat niet kan worden vervangen door alternatieve therapie.