Ph I-Studie bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine bestätigte Diagnose eines rezidivierten oder rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms haben (gemäß IMWG-Kriterien)
2. Die Patienten müssen die verfügbaren therapeutischen Optionen ausgeschöpft haben, von denen ein bedeutender klinischer Nutzen zu erwarten ist, entweder durch Krankheitsrückfall, therapierefraktäre Erkrankung, Intoleranz oder Verweigerung der Therapie.
3. Die Patienten müssen mindestens drei vorherige Therapielinien gemäß IMWG erhalten haben, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors, eines immunmodulatorischen Mittels und eines Anti-CD38-Antikörpers.
4. Die Patienten müssen eine progressive/refraktäre Erkrankung bis zur letzten Therapielinie haben.
5. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als eine der folgenden: monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl durch Proteinelektrophorese, ≥ 200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese oder Serum-Immunglobulin-freie leichte Kette ≥ 10 mg/dl mit anormalem Verhältnis von freien Leichtketten.
6. Erwachsene (Alter ≥ 18 Jahre) Patienten.
7. Karnofsky-Leistungsstatus ≥60 %.
8. Alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie müssen auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 oder gemäß Einschlusskriterium 9 abgeklungen sein.
9. Angemessenes hämatologisches Profil, Nieren-, Leber- und Pankreasfunktion
10. Alle weiblichen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb des Screening-Zeitraums vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben.
11. Die Patientinnen müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden oder abstinent sein. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und in den folgenden 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode oder Abstinenz anzuwenden.
12. Fähigkeit, Kapseln intakt zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten.
14. Unterzeichnete und datierte IRB/EC-genehmigte Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie.
2. Diagnose des primär refraktären multiplen Myeloms, definiert als Krankheit, die bei Patienten nicht anspricht, die mit keiner Therapie ein minimales oder besseres Ansprechen erreicht haben
3. Diagnose von Plasmazell-Leukämie, Waldenström-Makroglobulinämie oder Amyloidose.
4. Diagnose des nicht-sekretorischen Myeloms.
5. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch multiples Myelom.
6. Bekannte Vorgeschichte von Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein- und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom.
7. Derzeit aktiver Zweitmalignom, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom und/oder Conebiopsed-in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und/oder oberflächlichem Blasenkrebs.
8. Autologe Stammzelltransplantation ≤3 Monate vor Beginn NMS-03597812.
9. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) mit Standardkonditionierung oder Konditionierung mit reduzierter Intensität ≤6 Monate vor Beginn von NMS-03597812.
10. Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD), die eine immunsuppressive Behandlung erfordert. Patienten mit GVHD, die eine immunsuppressive Behandlung erforderten, müssen die immunsuppressive Behandlung > 3 Monate vor Beginn von NMS-03597812 beendet haben.
11. Jedes Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Immuntherapie oder Nitrosoharnstoffe).
12. Vorherige CAR-T-Zelle
13. Begleitendes orales Prednison (oder Äquivalent) > 10 mg/Tag. Die Kortikosteroiddosen müssen mindestens 7 Tage stabil gewesen sein, bevor mit NMS-03597812 begonnen werden kann.
14. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn.
15. Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn von NMS-03597812. Wenn das Bestrahlungsportal jedoch ≤ 5 % der Knochenmarksreserve abdeckt, kann der Patient unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie aufgenommen werden.
16. Patient mit Anzeichen von klinisch signifikanten Schleimhaut- oder inneren Blutungen.
17. Patient Thrombozytentransfusion refraktär.
18. Pankreatitis in der Anamnese oder aktueller Alkoholmissbrauch.
19. Unkontrollierter Diabetes.
20. Patienten mit einem QTc-Intervall ≥ 480 Millisekunden oder mit Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. unkontrollierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall in der Vorgeschichte oder langes QT-Syndrom in der Familienanamnese). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, sollte ein Ersatz durch eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Ersatz oder Absetzen klinisch nicht durchführbar ist, sollte vor der Aufnahme eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
21. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der Studienbehandlung.
22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels NMS-03597812.
23. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Steroide oder einen der Bestandteile des Dexamethason-Arzneimittels (gilt nur für den Erweiterungskohortentest NMS-03597812 in Kombination mit Dexamethason).
24. Eine der folgenden Erkrankungen in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie.
25. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen einschließlich: bekannte Infektion mit HIV, HBV und/oder HCV; Patienten, die nach einer HBV-Impfung seropositiv sind, sind geeignet.
26. Bekannte aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. dokumentiertes Magen-Darm-Geschwür, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigen oder eine Kontraindikation für die Behandlung mit Dexamethason darstellen würden (NMS-03597812 und Dexamethason-Erweiterungskohorte) .
27. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie einfließen oder nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnten.
28. Patienten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP34A und CYP2C9 sind, die nicht durch eine alternative Therapie ersetzt werden können.
29. Patienten, die Begleitmedikationen erhalten, bei denen es sich um sensitive Substrate von CYP3A4 und CYP2D6 mit engem therapeutischem Fenster handelt, das nicht durch eine alternative Therapie ersetzt werden kann.