Ph I-studie i voksne patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en bekræftet diagnose af recidiverende eller recidiverende og refraktær myelomatose (i henhold til IMWG-kriterierne)
2. Patienter skal have udtømt tilgængelige terapeutiske muligheder, som forventes at give meningsfuld klinisk fordel, enten gennem sygdomstilbagefald, behandlingsrefraktær sygdom, intolerance eller afvisning af behandlingen.
3. Patienter skal have modtaget mindst tre tidligere behandlingslinjer som defineret af IMWG, herunder en proteasomhæmmer, et immunmodulerende middel og et anti-CD38-antistof.
4. Patienter skal have progressiv/refraktær sygdom til sidste behandlingslinje.
5. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som en af ​​følgende: monoklonalt serumprotein ≥ 0,5 g/dL ved proteinelektroforese, ≥200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24-timers elektroforese eller serumimmunoglobulinfri let kæde ≥10 mg/dL med unormalt fri-let-kæde-forhold.
6. Voksne (alder ≥18 år) patienter.
7. Karnofsky præstationsstatus ≥60 %.
8. Alle akutte toksiske virkninger (eksklusive alopeci) af enhver tidligere behandling skal være løst til NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤1 eller i henhold til inklusionskriterium 9.
9. Tilstrækkelig hæmatologisk profil, nyre-, lever- og bugspytkirtelfunktioner
10. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for screeningsperioden før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
11. Patienter skal bruge effektiv prævention eller abstinens. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention eller afholdenhed i terapiperioden og i de følgende 90 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention eller afholdenhed i terapiperioden og i de følgende 90 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
12. Evne til at sluge kapsler intakte (uden at tygge, knuse eller åbne).
13. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesindikationer eller procedurer.
14. Underskrevet og dateret IRB/EC-godkendt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel optagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse.
2. Diagnose af primært refraktært myelomatose defineret som sygdom, der ikke reagerer hos patienter, som aldrig har opnået et minimalt respons eller bedre med nogen behandling
3. Diagnose af plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi eller amyloidose.
4. Diagnose af ikke-sekretorisk myelom.
5. Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) ved myelomatose.
6. Kendt historie med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer (POEMS) syndrom.
7. Aktuelt aktiv anden malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal eller planocellulær hudcancer og/eller konebiopsi in situ carcinom i livmoderhalsen og/eller overfladisk blærekræft.
8. Autolog stamcelletransplantation ≤3 måneder før start NMS-03597812.
9. Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med enten standard eller reduceret intensitetskonditionering ≤6 måneder før start af NMS-03597812.
10. Aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD), der kræver immunsuppressiv behandling. Patienter, som oplevede GVHD, der krævede immunsuppressiv behandling, skal have stoppet immunsuppressiv behandling >3 måneder før start af NMS-03597812.
11. Ethvert anticancermiddel inden for 3 uger (6 uger til immunterapi eller nitrosourea).
12. Tidligere CAR-T-celle
13. Samtidig oral prednison (eller tilsvarende) >10 mg/dag. Doser af kortikosteroid skal have været stabile i mindst 7 dage før startNMS-03597812.
14. Større operation inden for 4 uger før behandlingsstart.
15. Strålebehandling inden for 3 uger før start NMS-03597812. Men hvis stråleportalen dækkede ≤ 5 % af knoglemarvsreserven, kan patienten indskrives uanset slutdatoen for strålebehandlingen.
16. Patient med tegn på klinisk signifikant slimhinde eller indre blødning.
17. Patient trombocyttransfusion refraktær.
18. Anamnese med pancreatitis eller aktuelt alkoholmisbrug.
19. Ukontrolleret diabetes.
20. Patienter med QTc-interval ≥ 480 millisekunder eller med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. ukontrolleret hjertesvigt, ukontrolleret hypokaliæmi, anamnese med forlænget QTc-interval eller familiehistorie med langt QT-syndrom). For patienter, der får behandling med samtidig medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet, bør udskiftning med en anden behandling overvejes. Hvis udskiftning eller seponering ikke er klinisk mulig, bør der udføres en omhyggelig risiko/fordel-evaluering før indskrivning.
21. Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
22. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i NMS-03597812 lægemiddelproduktet.
23. Kendt overfølsomhed over for steroider eller nogen af ​​komponenterne i dexamethason-lægemidlet (gælder kun for ekspansionskohortetesten NMS-03597812 i kombination med dexamethason).
24. Enhver af følgende inden for de foregående 6 måneder: myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli.
25. Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, herunder: kendt infektion med HIV, HBV og/eller HCV; patienter, der er seropositive efter HBV-vaccine, er berettigede.
26. Kendt aktiv mave-tarmsygdom (f.eks. dokumenteret mavesår, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen eller repræsentere en kontraindikation for behandling med dexamethason (NMS-03597812 og dexamethason) .
27. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse eller kunne kompromittere protokolmål efter efterforskerens og/eller sponsorens mening.
28. Patient, som samtidig får medicin, som er stærke inducere eller hæmmere af CYP34A og CYP2C9, som ikke kan erstattes med alternativ behandling.
29. Patienter, der samtidig får medicin, som er følsomme substrater for CYP3A4 og CYP2D6 med et snævert terapeutisk vindue, som ikke kan erstattes med alternativ behandling.