Studie NG-641 v kombinaci s nivolumabem u metastatických nebo pokročilých epiteliálních nádorů (NEBULA)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas s účastí

• Pacienti musí mít jeden z jedenácti histologicky nebo cytologicky potvrzených metastatických/pokročilých karcinomů nebo adenokarcinomů, které progredovaly po alespoň jedné linii systémové terapie a jsou neléčitelné lokální terapií (pro více podrobností ohledně typů nádorů kontaktujte sponzora)

  A. Zahrnuty typy nádorů jsou: uroteliální karcinom, spinocelulární karcinom hlavy a krku (SCCHN), mikrosatelitní nestabilita (MSI) – rakovina s vysokou/deficientní opravou nesprávného párování (dMMR), nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), rakovina dělohy/endometria , rakovina děložního čípku, rakovina jícnu, rakovina žaludku, triple-negativní rakovina prsu (TNBC), kožní spinocelulární karcinom a hepatocelulární karcinom

• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1; tato léze musí být buď (i) mimo dříve ozářenou oblast, nebo (ii) progresivní, pokud se nachází v dříve ozářené oblasti
• Předchozí léčba inhibitorem PD-1/PD-L1 (předchozí PD-1/PD-L1 mohl být podáván jako monoterapie nebo kombinovaná terapie)
• Nádor dostupný pro biopsii
• Ve věku 18 let nebo více
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života ≥6 měsíců
• Přiměřená plicní rezerva (saturace okolního vzduchu kyslíkem na úrovni moře ≥ 95 % nebo ekvivalent založený na nadmořské výšce (tj. ≥90 % ve výšce 5000 stop))

• Přiměřená funkce ledvin:

  1. Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (nebo naměřená clearance kreatininu ≥60 ml/min)
  2. Bodový poměr albuminu ke kreatininu (ACR) pro proteinurii při screeningu a výchozí hodnotě ≤ 30 mg/g. Mohou být zařazeni pacienti s bodovým ACR > 30 mg/g, kteří podstoupí následný 24hodinový test bílkovin v moči s výsledkem < 1 g/24 h

• Přiměřená funkce jater:

  1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1 × ULN
  2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN rozsah
  3. Albumin ≥3 g/dl

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
  2. Krevní destičky ≥100 × 109/l
  3. Hemoglobin ≥90 g/l (9 g/dl)
• Koagulační profil v normálním rozmezí

• Splnění požadavků na reprodukční stav:

  1. Nesmí být těhotná ani kojit
  2. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před první dávkou studijní léčby
  3. Pacientky ve fertilním věku, které jsou heterosexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce k zabránění otěhotnění po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacientky, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenský test
  4. Pacientky, které jsou heterosexuálně aktivní, bez ohledu na plodnost, musí zajistit, aby jejich mužský partner souhlasil s používáním kondomu se spermicidem během pohlavního styku po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
  5. Pacienti musí být ochotni zdržet se darování vajíček během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
  6. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s muži nebo ženami, musí souhlasit s používáním kondomu se spermicidem během pohlavního styku po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Kromě toho musí být pacienti během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.
• Kritéria vyloučení:
• Předcházející nebo plánovaná alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Splenektomie
• Aktivní infekce vyžadující antibiotika, sledování lékařem nebo systémovou léčbu do 1 týdne od předpokládané první dávky studovaného léku nebo opakující se horečky (>38,0˚C) spojené s klinickou diagnózou aktivní infekce
• Léčba antivirotiky: ribavirin, adefovir, lamivudin nebo cidofovir během 10 dnů před první dávkou hodnocené léčby; nebo pegylovaný interferon během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Aktivní virové onemocnění nebo pozitivní test na virus hepatitidy B s použitím testu povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní test na HCV s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo HCV testu na protilátky indikující akutní nebo chronickou infekci. Pozitivní test na HIV nebo AIDS

• Pacienti, kteří mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, jsou podle názoru zkoušejícího imunokompromitovaní nebo dostávají systémovou imunosupresivní léčbu

  A. Pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, astmatem/atopií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním (které vyžaduje pouze hormonální substituční terapii) nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat za předpokladu, že splňují podmínky další kritéria způsobilosti týkající se funkce ledvin. Použití inhalačních kortikosteroidů, lokální injekce steroidů nebo steroidních očních kapek je povoleno

• Léčba jakoukoli živou, živou atenuovanou nebo COVID-19 vakcínou během 30 dnů před první dávkou NG-641 nebo nivolumabu (vakcíny COVID-19, o kterých je známo, že nejsou živé/živě oslabené nebo založené na adenovirovém vektoru (např. vakcíny) nepodléhají 30denní výluce)
• Léčba jakoukoli jinou vakcínou (včetně známých neživých/živých atenuovaných a neadenovirových vakcín COVID-19) během 7 dnů před první dávkou NG-641
• Anamnéza předchozího akutního poškození ledvin stupně 3-4 nebo jiného klinicky významného poškození ledvin
• Anamnéza klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy
• Lymfangitická karcinomatóza (klinicky suspektní nebo rentgenový důkaz)
• Infekční nebo zánětlivé onemocnění střev během 3 měsíců před první dávkou hodnocené léčby
• Infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo jiná významná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo jiná nekontrolovaná tromboembolická příhoda během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo současná léčba terapeutickou nebo profylaktickou antikoagulační terapií
• Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 (nebo rizikové faktory gastrointestinálního krvácení) nebo hemoptýza během 3 měsíců před první dávkou hodnocené léčby, nebo jakékoli krvácení v anamnéze vyžadující vyšetřovací postup (např. endoskopie), transfuze nebo hospitalizace během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Lokalizace/rozsah nádoru, který vyšetřovatel považuje za významné riziko, pokud by došlo k vzplanutí nebo nekróze nádoru (např. počáteční zvětšení velikosti nádoru, které může vést k obstrukci střev, dýchacích cest nebo močovodu nebo pronikající nádorové infiltraci velkých krevních cév, nebo jiné duté orgány potenciálně ohrožené perforací)

• Použití následujících předchozích terapií/léčeb:

  1. Léčba jakýmkoli jiným virem na bázi enadenotucirevu (rodičovský virus nebo transgenem modifikované varianty) nebo činidlem zacíleným na aktivační protein fibroblastů (FAP) kdykoli
  2. Léčba testovanou nebo licencovanou protirakovinnou monoklonální protilátkou (mAb), inhibitorem kontrolního bodu imunity, imunostimulační léčbou nebo jinou biologickou terapií během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• c) Předchozí anti-PD-1/PD-L1 terapie je povolena bez „vymývací“ fáze. d. léčba zkoušenou nebo licencovanou chemoterapií, cílenou malou molekulou nebo jiným zkoušeným lékem během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby d. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studijní léčby e. f. radiační terapie 14 dní před první dávkou studijní léčby. Léčba doplňkovými léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění během 14 dnů před první studijní léčbou. Tyto léky jsou povoleny, pokud se používají jako podpůrná péče g. Je povolena léčba bisfosfonáty nebo léčba inhibitory nukleárního faktoru kappa-Β (RANK) receptorového aktivátoru ligandu pro metastatické onemocnění kostí
• Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě (včetně radiační terapie), jiné než alopecie, musí vymizet na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před první dávkou studijní léčby
• Známá alergie nebo přecitlivělost (stupeň ≥3) na transgen NG-641, přípravky nebo formulace inhibitoru imunitního kontrolního bodu nebo jiné monoklonální protilátky
• Ukončení předchozí léčby imunitní terapií kvůli AE stupně ≥ 3 nebo jakékoli anamnéze život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií
• Jiná předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou místního nebo orgánově omezeného raného stadia rakoviny, která byla definitivně léčena s kurativním záměrem, nevyžaduje pokračující léčbu, nemá žádné známky reziduálního onemocnění a má zanedbatelné riziko recidivy, a proto je je nepravděpodobné, že by interferovalo s primárními a sekundárními cílovými parametry studie, včetně míry odpovědi a bezpečnosti
• Symptomatické metastázy v mozku nebo jakékoli leptomeningeální metastázy, které jsou symptomatické a/nebo vyžadují léčbu
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii, zhoršit schopnost pacienta přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.