Undersøgelse af NG-641 i kombination med Nivolumab i metastatiske eller avancerede epiteltumorer (NEBULA)

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt informeret samtykke til at deltage

• Patienter skal have en af ​​elleve histologisk eller cytologisk bekræftede metastatiske/avancerede karcinomer eller adenocarcinomer, der er udviklet efter mindst én linje af systemisk terapi og er uhelbredelige ved lokal terapi (kontakt sponsor for flere detaljer vedrørende tumortyperne)

  en. Inkluderede tumortyper er: urothelial carcinom, planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN), mikrosatellit-instabilitet (MSI)-høj/deficient mismatch repair (dMMR) cancer, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), livmoder-/endometriecancer , livmoderhalskræft, esophageal cancer, gastrisk cancer, triple-negativ brystkræft (TNBC), kutant pladecellekarcinom og hepatocellulært karcinom

• Mindst ét ​​målbart sygdomssted ifølge RECIST Version 1.1 kriterier; denne læsion skal enten være (i) uden for et tidligere bestrålet område eller (ii) progressivt, hvis det er i et tidligere bestrålet område
• Tidligere behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer (tidligere PD-1/PD-L1 kan være givet som monoterapi eller kombinationsterapi)
• Tumor tilgængelig for biopsi
• 18 år eller derover
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Forventet forventet levetid på ≥6 måneder
• Tilstrækkelig lungereserve (iltmætning på omgivende luft ved havoverfladen ≥95 % eller tilsvarende baseret på højde (dvs. ≥90 % ved 5000 fod))

• Tilstrækkelig nyrefunktion:

  1. Kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 mL/minut/1,73m2 (eller målt kreatininclearance ≥60 ml/minut)
  2. Spot albumin-til-kreatinin ratio (ACR) for proteinuri ved screening og baseline ≤30 mg/g. Patienter med en plet-ACR >30 mg/g, som gennemgår en efterfølgende 24-timers urinproteintest med et resultat på <1 g/24 timer, kan inkluderes

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  1. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 × ULN
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN-område
  3. Albumin ≥3 g/dL

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  1. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
  2. Blodplader ≥100 × 109/L
  3. Hæmoglobin ≥90 g/L (9 g/dL)
• Koagulationsprofil inden for normalområdet

• Opfylder krav til reproduktiv status:

  1. Må ikke være gravid eller ammende
  2. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  3. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er heteroseksuelt aktive, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at forhindre graviditet, så længe undersøgelsesbehandlingen varer og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige patienter, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention, men skal stadig gennemgå en graviditetstest
  4. Kvindelige patienter, der er heteroseksuelt aktive, uanset den fødedygtige status, skal sikre, at deres mandlige partner accepterer at bruge et kondom med sæddræbende middel under samleje i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
  5. Patienter skal være villige til at afstå fra ægdonation under behandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
  6. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med mænd eller kvinder, skal acceptere at bruge kondom med sæddræbende middel under samleje i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Derudover skal patienter være villige til at afstå fra sæddonation i denne periode.
• Ekskluderingskriterier:
• Forudgående eller planlagt allogen eller autolog knoglemarvs- eller organtransplantation
• Splenektomi
• Aktive infektioner, der kræver antibiotika, lægeovervågning eller systemisk behandling inden for 1 uge efter den forventede første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tilbagevendende feber (>38,0˚C) forbundet med en klinisk diagnose af aktiv infektion
• Behandling med de antivirale midler: ribavirin, adefovir, lamivudin eller cidofovir inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; eller pegyleret interferon i de 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Aktiv virussygdom eller positiv test for hepatitis B-virus ved brug af hepatitis B overfladeantigentest eller positiv test for HCV ved hjælp af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion. Positiv test for HIV eller AIDS

• Patienter, der har aktiv, kendt eller formodet autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, er immunkompromitteret efter investigators mening eller modtager systemisk immunsuppressiv behandling

  en. Patienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, astma/atopi, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun sygdom (som kun kræver hormonsubstitutionsbehandling), eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at de overholder andre berettigelseskriterier vedrørende nyrefunktion. Brug af inhalerede kortikosteroider, lokal steroidinjektion eller steroid øjendråber er tilladt

• Behandling med enhver levende, levende svækket eller COVID-19-vaccine i de 30 dage før den første dosis af NG-641 eller nivolumab (COVID-19-vacciner, der vides ikke at være levende/levende-svækkede eller baseret på en adenoviral vektor (f.eks. mRNA) vacciner) er ikke omfattet af 30-dages udelukkelsen)
• Behandling med enhver anden vaccine (inklusive kendte ikke-levende/levende svækkede og ikke-adenovirale COVID-19-vacciner) i de 7 dage før den første dosis af NG-641
• Anamnese med tidligere grad 3-4 akut nyreskade eller anden klinisk signifikant nyreinsufficiens
• Anamnese med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis
• Lymfangitisk karcinomatose (klinisk mistænkt eller radiografisk bevis)
• Infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom i de 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Myokardieinfarkt, slagtilfælde eller anden signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hændelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Lungeemboli, dyb venetrombose eller anden ukontrolleret tromboembolisk hændelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller nuværende behandling med terapeutisk eller profylaktisk antikoaguleringsterapi
• Grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning (eller risikofaktorer for gastrointestinal blødning) eller hæmoptyse i de 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller enhver blødningshistorie, der kræver en undersøgelsesprocedure (f. endoskopi), transfusion eller hospitalsindlæggelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Tumorplacering/-udstrækning vurderes af investigator at udgøre en betydelig risiko, hvis tumoropblussen eller nekrose skulle forekomme (f.eks. en initial stigning i tumorstørrelse, der kan føre til tarm-, luftvejs- eller ureterobstruktion eller penetrerende tumorinfiltration af større blodkar, eller andre hule organer, der potentielt er i fare for perforering)

• Brug af følgende tidligere terapier/behandlinger:

  1. Behandling med ethvert andet enadenotucirev-baseret virus (modervirus eller transgenmodificerede varianter) eller fibroblastaktiveringsprotein (FAP) målrettet middel til enhver tid
  2. Behandling med et forsøgsmæssigt eller godkendt monoklonalt anti-cancer-antistof (mAb), immuncheckpoint-hæmmer, immunstimulerende behandling eller anden biologisk terapi i de 28 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående anti-PD-1/PD-L1-behandling er tilladt uden en 'udvaskningsfase' c. Behandling med en undersøgelses- eller godkendt kemoterapi, målrettet lille molekyle eller andet forsøgslægemiddel i de 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen d. Større operation i de 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling e. Strålebehandling i de 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling f. Behandling med komplementær medicin (f. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) til at behandle sygdommen, der undersøges, inden for de 14 dage forud for den første undersøgelsesbehandling. Sådanne lægemidler er tilladt, hvis de bruges som støttende behandling. Bisphosphonatbehandling eller behandling med Receptor Activator af Nuclear Factor Kappa-Β (RANK)-ligandhæmmere til metastatisk knoglesygdom er tilladt
• Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi (inklusive strålebehandling) bortset fra alopeci skal være forsvundet til grad 1 eller baseline før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kendt allergi eller overfølsomhed (grad ≥3) over for NG-641 transgen, immun checkpoint inhibitor produkter eller formulering eller andre monoklonale antistoffer
• Seponering fra tidligere behandling med immunterapi på grund af en grad ≥3 immunrelateret AE eller enhver historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi
• Anden tidligere malignitet, der er aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokal eller organbegrænset kræft i tidligt stadie, som er blevet endeligt behandlet med helbredende hensigter, ikke kræver løbende behandling, har ingen tegn på resterende sygdom og har en ubetydelig risiko for tilbagefald og er derfor Det er usandsynligt, at det interfererer med undersøgelsens primære og sekundære endepunkter, herunder responsrate og sikkerhed
• Symptomatiske hjernemetastaser eller eventuelle leptomeningeale metastaser, der er symptomatiske og/eller kræver behandling
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigator eller lægemonitors mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater