Estudo de NG-641 em combinação com nivolumab em tumores epiteliais metastáticos ou avançados (NEBULA)

Critério de inclusão:

• Fornecer consentimento informado por escrito para participar

• Os pacientes devem ter um dos onze carcinomas ou adenocarcinomas metastáticos/avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que progrediram após pelo menos uma linha de terapia sistêmica e são incuráveis ​​por terapia local (entre em contato com o Patrocinador para obter mais detalhes sobre os tipos de tumor)

  a. Os tipos de tumores incluídos são: carcinoma urotelial, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), instabilidade de microssatélites (MSI) - câncer de reparo de incompatibilidade alto/deficiente (dMMR), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer uterino/endometrial , câncer cervical, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer de mama triplo negativo (TNBC), carcinoma cutâneo de células escamosas e carcinoma hepatocelular

• Pelo menos um local mensurável da doença de acordo com os critérios RECIST versão 1.1; esta lesão deve ser (i) fora de uma área previamente irradiada ou (ii) progressiva se estiver em uma área previamente irradiada
• Tratamento anterior com um inibidor de PD-1/PD-L1 (PD-1/PD-L1 anterior pode ter sido administrado como monoterapia ou terapia combinada)
• Tumor acessível para biópsia
• Com 18 anos ou mais
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Expectativa de vida prevista de ≥6 meses
• Reserva pulmonar adequada (saturação de oxigênio no ar ambiente ao nível do mar ≥95% ou o equivalente com base na altitude (ou seja, ≥90% a 5000 pés))

• Função renal adequada:

  1. Creatinina ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/minuto/1,73m2 (ou depuração de creatinina medida ≥60 mL/minuto)
  2. Proporção spot de albumina para creatinina (ACR) para proteinúria na triagem e linha de base ≤30 mg/g. Podem ser incluídos pacientes com RCA spot > 30 mg/g que se submetam a um teste de proteína urinária de 24 horas subsequente com resultado < 1 g/24 h

• Função hepática adequada:

  1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤1 × LSN
  2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × intervalo LSN
  3. Albumina ≥3 g/dL

• Função adequada da medula óssea:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  2. Plaquetas ≥100 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL)
• Perfil de coagulação dentro da faixa normal

• Atendendo aos requisitos de status reprodutivo:

  1. Não deve estar grávida ou amamentando
  2. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo
  3. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e heterossexuais ativas devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz para prevenir a gravidez, durante o tratamento do estudo e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo feminino que continuamente não são heterossexuais ativas estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez
  4. Pacientes do sexo feminino que são heterossexualmente ativas, independentemente do estado de gravidez, devem garantir que seu parceiro concorde em usar um preservativo com espermicida durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
  5. As pacientes devem estar dispostas a abster-se de doar óvulos durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
  6. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com homens ou mulheres devem concordar em usar um preservativo com espermicida durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Além disso, os pacientes devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.
• Critério de exclusão:
• Transplante de medula óssea ou órgão alogênico ou autólogo prévio ou planejado
• Esplenectomia
• Infecções ativas que requerem antibióticos, monitoramento médico ou terapia sistêmica dentro de 1 semana da primeira dose prevista do medicamento do estudo ou febres recorrentes (>38,0˚C) associada a um diagnóstico clínico de infecção ativa
• Tratamento com os agentes antivirais: ribavirina, adefovir, lamivudina ou cidofovir dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; ou interferon peguilado nas 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Doença viral ativa ou teste positivo para o vírus da hepatite B usando teste de antígeno de superfície da hepatite B ou teste positivo para HCV usando ácido ribonucléico (RNA) HCV ou teste de anticorpo HCV indicando infecção aguda ou crônica. Teste positivo para HIV ou AIDS

• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que exigiu terapia sistêmica nos últimos 2 anos, são imunocomprometidos na opinião do investigador ou estão recebendo tratamento imunossupressor sistêmico

  a. Pacientes com vitiligo, diabetes melito tipo I, asma/atopia, hipotireoidismo residual devido a doença autoimune (que requer apenas terapia de reposição hormonal) ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever, desde que cumpram os requisitos outros critérios de elegibilidade relativos à função renal. O uso de corticosteroides inalatórios, injeção local de esteroides ou colírios de esteroides é permitido

• Tratamento com qualquer vacina viva, viva atenuada ou COVID-19 nos 30 dias antes da primeira dose de NG-641 ou nivolumab (vacinas COVID-19 conhecidas por não serem vivas/vivas atenuadas ou baseadas em um vetor adenoviral (por exemplo, mRNA vacinas) não estão sujeitas à exclusão de 30 dias)
• Tratamento com qualquer outra vacina (incluindo vacinas COVID-19 não vivas/vivas atenuadas e não adenovirais conhecidas) nos 7 dias anteriores à primeira dose de NG-641
• História de lesão renal aguda prévia de Grau 3-4 ou outra insuficiência renal clinicamente significativa
• História de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite não infecciosa
• Carcinomatose linfangítica (suspeita clínica ou evidência radiográfica)
• Doença intestinal infecciosa ou inflamatória nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou outro evento cardiovascular ou cerebrovascular significativo nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outro evento tromboembólico não controlado nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou tratamento atual com terapia anticoagulante terapêutica ou profilática
• Hemorragia gastrointestinal de Grau 3 ou 4 (ou fatores de risco para hemorragia gastrointestinal) ou hemoptise nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou qualquer história de hemorragia que requeira um procedimento investigativo (p. endoscopia), transfusão ou hospitalização nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento em estudo
• A localização/extensão do tumor considerada pelo investigador como apresentando um risco significativo se ocorrer exacerbação ou necrose do tumor (por exemplo, um aumento inicial no tamanho do tumor que pode levar à obstrução intestinal, das vias aéreas ou do ureter, ou infiltração tumoral penetrante dos principais vasos sanguíneos, ou outros órgãos ocos potencialmente em risco de perfuração)

• Uso das seguintes terapias/tratamentos anteriores:

  1. Tratamento com qualquer outro vírus baseado em enadenotucirev (vírus parental ou variantes modificadas por transgene) ou agente de direcionamento da proteína de ativação de fibroblastos (FAP) a qualquer momento
  2. Tratamento com um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) em investigação ou licenciado, inibidor do ponto de checagem imunológico, tratamento imunoestimulante ou outra terapia biológica nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• A terapia anterior anti-PD-1/PD-L1 é permitida sem uma fase de 'lavagem' c. Tratamento com uma quimioterapia experimental ou licenciada, pequena molécula direcionada ou outro medicamento experimental nos 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do tratamento do estudo d. Grande cirurgia nos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e. Radioterapia nos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo f. Tratamento com medicamentos complementares (ex. suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo. Tais medicamentos são permitidos se forem usados ​​como tratamento de suporte g. A terapia com bisfosfonatos ou o tratamento com inibidores do ativador do receptor do fator nuclear Kappa-Β (RANK) para doença óssea metastática são permitidos
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anti-câncer anterior (incluindo radioterapia) que não seja alopecia devem ter resolvido para Grau 1 ou linha de base antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida (Grau ≥3) ao transgene NG-641, produtos ou formulações inibidoras do checkpoint imunológico ou outros anticorpos monoclonais
• Interrupção do tratamento anterior com uma imunoterapia devido a um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥ 3 ou qualquer história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior
• Outra malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para câncer em estágio inicial localizado ou confinado a órgão que foi definitivamente tratado com intenção curativa, não requer tratamento contínuo, não tem evidência de doença residual e tem um risco insignificante de recorrência e, portanto, é improvável que interfira com os endpoints primários e secundários do estudo, incluindo taxa de resposta e segurança
• Metástases cerebrais sintomáticas ou quaisquer metástases leptomeníngeas que sejam sintomáticas e/ou requeiram tratamento
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador ou do monitor médico, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo, prejudicar a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo