Studio di NG-641 in combinazione con nivolumab nei tumori epiteliali metastatici o avanzati (NEBULA)

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso informato scritto alla partecipazione

• I pazienti devono avere uno degli undici carcinomi o adenocarcinomi metastatici/avanzati confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti dopo almeno una linea di terapia sistemica e sono incurabili con la terapia locale (contattare lo sponsor per maggiori dettagli sui tipi di tumore)

  UN. I tipi di tumore inclusi sono: carcinoma uroteliale, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN), carcinoma con instabilità dei microsatelliti (MSI)-riparazione mismatch alta/deficiente (dMMR), carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma uterino/endometriale , carcinoma cervicale, carcinoma esofageo, carcinoma gastrico, carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), carcinoma cutaneo a cellule squamose e carcinoma epatocellulare

• Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1; questa lesione deve essere (i) al di fuori di un'area precedentemente irradiata o (ii) progressiva se si trova in un'area precedentemente irradiata
• Precedente trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 (il precedente PD-1/PD-L1 potrebbe essere stato somministrato come monoterapia o terapia di combinazione)
• Tumore accessibile per la biopsia
• Di età pari o superiore a 18 anni
• Performance status ECOG 0 o 1
• Aspettativa di vita prevista di ≥6 mesi
• Adeguata riserva polmonare (saturazione di ossigeno nell'aria ambiente a livello del mare ≥95% o equivalente in base all'altitudine (es. ≥90% a 5000 piedi))

• Funzionalità renale adeguata:

  1. Creatinina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/minuto/1,73 m2 (o clearance della creatinina misurata ≥60 ml/minuto)
  2. Rapporto spot albumina-creatinina (ACR) per proteinuria allo screening e al basale ≤30 mg/g. Possono essere inclusi i pazienti con uno spot ACR >30 mg/g che si sottopongono a un successivo test delle proteine ​​urinarie delle 24 ore con un risultato <1 g/24 h

• Funzionalità epatica adeguata:

  1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN OPPURE bilirubina diretta ≤1 × ULN
  2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × intervallo ULN
  3. Albumina ≥3 g/dL

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
  2. Piastrine ≥100 × 109/L
  3. Emoglobina ≥90 g/L (9 g/dL)
• Profilo di coagulazione entro il range normale

• Soddisfare i requisiti sullo stato riproduttivo:

  1. Non deve essere incinta o allattare
  2. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima della prima dose del trattamento in studio
  3. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono eterosessuali attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per prevenire la gravidanza, per la durata del trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le pazienti di sesso femminile che sono continuamente non eterosessuali attive sono esentate dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza
  4. Le pazienti di sesso femminile che sono eterosessuali attive, indipendentemente dallo stato fertile, devono assicurarsi che il loro partner maschile accetti di utilizzare un preservativo con spermicida durante i rapporti sessuali per la durata del trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
  5. I pazienti devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di ovuli durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
  6. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con uomini o donne devono accettare di utilizzare un preservativo con spermicida durante i rapporti per la durata del trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Inoltre, i pazienti devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
• Criteri di esclusione:
• Pregresso o pianificato trapianto allogenico o autologo di midollo osseo o di organi
• Splenectomia
• Infezioni attive che richiedono antibiotici, monitoraggio medico o terapia sistemica entro 1 settimana dalla prima dose prevista del farmaco oggetto dello studio o febbri ricorrenti (>38,0˚C) associata a una diagnosi clinica di infezione attiva
• Trattamento con gli agenti antivirali: ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; o interferone pegilato nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Malattia virale attiva o test positivo per il virus dell'epatite B utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'epatite B o test positivo per l'HCV utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica. Test positivo per HIV o AIDS

• Pazienti che hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni, sono immunocompromessi secondo il parere dello sperimentatore o stanno ricevendo un trattamento immunosoppressivo sistemico

  UN. I pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, asma/atopia, ipotiroidismo residuo dovuto a malattia autoimmune (che richiede solo terapia ormonale sostitutiva) o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati ad arruolarsi a condizione che rispettino il altri criteri di ammissibilità relativi alla funzione renale. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, iniezione locale di steroidi o colliri steroidei

• Trattamento con qualsiasi vaccino vivo, vivo attenuato o COVID-19 nei 30 giorni precedenti la prima dose di NG-641 o nivolumab (vaccini COVID-19 noti per non essere vivi/vivi attenuati o basati su un vettore adenovirale (ad es. vaccini) non sono soggetti all'esclusione di 30 giorni)
• Trattamento con qualsiasi altro vaccino (compresi i vaccini COVID-19 noti non vivi/vivi attenuati e non adenovirali) nei 7 giorni precedenti la prima dose di NG-641
• Storia di precedente danno renale acuto di grado 3-4 o altra compromissione renale clinicamente significativa
• Storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite non infettiva
• Carcinosi linfangitica (sospetto clinico o evidenza radiografica)
• Malattia infettiva o infiammatoria intestinale nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Infarto del miocardio, ictus o altro evento cardiovascolare o cerebrovascolare significativo nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Embolia polmonare, trombosi venosa profonda o altro evento tromboembolico non controllato nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio o trattamento in corso con terapia anticoagulante terapeutica o profilattica
• Sanguinamento gastrointestinale di grado 3 o 4 (o fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale) o emottisi nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio, o qualsiasi storia di sanguinamento che richieda una procedura investigativa (ad es. endoscopia), trasfusioni o ospedalizzazione nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Posizione/estensione del tumore considerata dallo sperimentatore come un rischio significativo in caso di riacutizzazione o necrosi del tumore (ad esempio un aumento iniziale delle dimensioni del tumore che può portare a ostruzione intestinale, delle vie aeree o dell'uretere o infiltrazione tumorale penetrante dei principali vasi sanguigni, o altri organi cavi potenzialmente a rischio di perforazione)

• Utilizzo delle seguenti terapie/trattamenti precedenti:

  1. Trattamento con qualsiasi altro virus a base di enadenotucirev (virus progenitore o varianti modificate dal transgene) o agente mirato alla proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) in qualsiasi momento
  2. Trattamento con un anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) sperimentale o autorizzato, inibitore del checkpoint immunitario, trattamento immunostimolante o altra terapia biologica nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.
• È consentita una precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 senza una fase di "washout" c. Trattamento con una chemioterapia sperimentale o autorizzata, una piccola molecola mirata o altro farmaco sperimentale nei 14 giorni o nelle cinque emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose del trattamento in studio d. Chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio e. Radioterapia nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio f. Trattamento con farmaci complementari (ad es. integratori a base di erbe o medicinali tradizionali cinesi) per il trattamento della malattia in studio nei 14 giorni precedenti il ​​primo trattamento in studio. Tali farmaci sono consentiti se utilizzati come terapia di supporto g. È consentita la terapia con bifosfonati o il trattamento con inibitori del ligando del fattore nucleare Kappa-Β (RANK) per la malattia ossea metastatica
• Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale (inclusa la radioterapia) diverse dall'alopecia devono essersi risolte al Grado 1 o al basale prima della prima dose del trattamento in studio
• Allergia o ipersensibilità nota (grado ≥3) al transgene NG-641, prodotti o formulazioni inibitori del checkpoint immunitario o altri anticorpi monoclonali
• Interruzione di un precedente trattamento con una terapia immunitaria a causa di un evento avverso immuno-correlato di Grado ≥3 o di qualsiasi anamnesi di tossicità potenzialmente letale correlata a una precedente terapia immunitaria
• Altri tumori maligni precedenti attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione del tumore in stadio iniziale locale o confinato all'organo che è stato definitivamente trattato con intento curativo, non richiede un trattamento in corso, non ha evidenza di malattia residua e ha un rischio trascurabile di recidiva ed è quindi improbabile che interferisca con gli endpoint primari e secondari dello studio, inclusi il tasso di risposta e la sicurezza
• Metastasi cerebrali sintomatiche o qualsiasi metastasi leptomeningea che sia sintomatica e/o richieda un trattamento
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio, compromettere la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio