Emodepsid fáze II studie pro léčbu onchocerciázy

Kritéria zahrnutí pro část 1:

1. Písemný, podepsaný (nebo otištěný palcem) a datovaný informovaný souhlas poté, co měl příležitost diskutovat o studii s vyšetřovatelem nebo delegátem.

2. Muži a ženy s infekcí Onchocerca volvulus, ve věku 18 až 65 let včetně v době screeningu,

   1. Přítomnost alespoň 1 excisovatelného podkožního uzlu/onchocerkomu zjištěného palpací

   2. Infekce O. volvulus diagnostikovaná metodou kožního řezu: dokumentovaná mf-pozitivita při hodnocení kůže na nejméně 2 ze 4 kožních řezů.

      • i. Pro část 0: subjekty s nízkou mikrofilariální zátěží, kožní mikrofilariální hustotou > 0 a < 10 mikrofilarií/mg a bez postižení oka

      • ii. Pro část 1a:

        • Ve skupinách s nízkou mikrofilariální zátěží, kožní mikrofilariální denzita > 0 a < 10 mikrofilarií/mg a bez očního postižení;
        • Ve skupinách s vysokou mikrofilariální zátěží je kožní mikrofilariální denzita ≥ 10 mikrofilarií/mg s postižením oka nebo bez něj (pouze v předním segmentu) nebo kožní mikrofilariální denzita > 0 a < 10 mikrofilarií/mg a s postižením oka (pouze v předním segmentu), která musí zahrnovat mikrofilárie v oku, tj. samotné onchocerkální zákal rohovky nejsou přijatelné.

      • iii. Pro část 1b:

        • pozitivní na mikrofilárie
3. Tělesná hmotnost při screeningu ≥ 40 kg
4. U žen ve fertilním věku přijetí požadavku na používání vysoce účinné formy antikoncepce účinné od 0. dne do alespoň 3 měsíců po konečném užití IMP (návštěva 4. měsíc). Volba metody antikoncepce musí být jasně zdokumentována.

Kritéria vyloučení pro část 1:

1. Účast na jakýchkoli studiích jiných než čistě observačních během 3 měsíců před Screeningem nebo během studie nebo během 5násobku poločasu léčiva v předchozí klinické studii, podle toho, co je delší (doba vypočtená vzhledem ke konečnému příjmu v předchozí studii ) nebo v současné době v období sledování jakéhokoli klinického hodnocení.
2. Jakékoli očkování během 4 týdnů před podáním IMP.
3. Akutní infekce a/nebo horečnaté onemocnění vyžadující léčbu během 14 dnů před podáním IMP.

4. Podávání léků nebo bylinných terapií následovně:

   1. Podávání jakéhokoli léku (s výjimkou diklofenaku, paracetamolu, ibuprofenu a aspirinu) nebo rostlinného přípravku během 14 dnů před podáním IMP nebo pravidelně podávaného léku na stávající stav;

   2. Následující antifilariální terapie nebo léky, které mohou mít antifilariální účinek:

      • i. ivermektin; ≤ 6 měsíců před podáním IMP a/nebo
      • ii. doxycyklin; ≤ 1 rok před podáním IMP: více než 2týdenní kúra a/nebo
      • iii. moxidektin; ≤ 2 roky před podáním IMP.
   3. Jiná preventivní chemoterapie, např. jako součást programu MDA do 14 dnů před podáním IMP.
5. Přítomnost jakéhokoli klinicky významného zdravotního stavu při screeningu: včetně, ale bez omezení na diabetes typu 1 nebo 2; minulá nebo současná anamnéza neurologického nebo neuropsychiatrického onemocnění nebo epilepsie; srpkovitá anémie; známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), odhalená na základě přehledu anamnézy nebo souběžné medikace.
6. Přítomnost abnormálních fyzikálních nálezů nebo laboratorních hodnot při screeningu, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat cíle studie nebo bezpečnost subjektu.
7. Klinicky významná anamnéza srdečních abnormalit a/nebo relevantních patologických abnormalit na elektrokardiografii při screeningu, jako je atrioventrikulární blok (PR interval nad 240 ms) nebo prodloužení QRS komplexu nad 120 ms nebo QTc intervalu nad 450 ms (QTcB nebo QTcF) .
8. Krevní tlak a srdeční frekvence v poloze na zádech při screeningu mimo jeden nebo více rozsahů 90-140 mmHg systolický, 60-90 mmHg diastolický; srdeční frekvence 45-100 tepů/min.
9. Příznaky ortostatické hypotenze při screeningu, považované za klinicky významné podle názoru zkoušejícího.
10. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu.
11. Užívání alkoholu nebo návykových látek do 48 hodin před podáním IMP.

12. Abnormální laboratorní výsledky při screeningu, definované jako (na základě rozmezí referenčních laboratorních testů pro studii*):

    1. Počet bílých krvinek < 3,0 x 109/l
    2. Neutrofily < 1,0 x 109/l
    3. Lymfocyty < dolní hranice normálu (LLN)*
    4. Hemoglobin < 11 g/dl
    5. Aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT > 2 x horní hranice normy (ULN*) a/nebo bilirubin > 1,5 ULN*
    6. Glykémie nalačno > ULN*
    7. Draslík < LLN*
    8. Sérový kreatinin > ULN* a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (s použitím rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin) < 60 ml/min
    9. Jakýkoli jiný abnormální laboratorní výsledek odpovídající stupni 2 nebo vyššímu v hodnotících kritériích studie nebo abnormality považované za významné podle názoru zkoušejícího.
13. Závažná léková alergie v anamnéze, nealergické lékové reakce, závažná nežádoucí reakce na jakýkoli lék nebo alergie na více léků.
14. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku IMP, včetně aktivní složky emodepsidu, nebo na ivermektin nebo na jakýkoli lék použitý během studie (např. pro oční vyšetření).
15. Darování krve během 8 týdnů před Screeningem nebo krevní transfuze přijatá během 1 roku před Screeningem.
16. Současná hyperreaktivní onchodermatitida nebo závažné projevy v důsledku onchocerciázy.
17. Náhodná infekce jinými endemickými filiárními parazity na základě laboratorních testů při Screeningu (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.).
18. Náhodná infekce Loa loa na základě anamnézy nebo pozitivního testu při screeningu.
19. Ve skupinách, které mají zahrnovat subjekty bez postižení oka: oční mikrofilárie nebo onchocerkální oční léze, hodnocené při screeningu.

20. Oftalmologická anamnéza nebo stavy, které by mohly ztížit oční vyšetření nebo představovat riziko pro bezpečnost subjektu podle názoru zkoušejícího, hodnoceného při screeningu, včetně následujících (subjekty budou vyloučeny, pokud bude pro kterékoli oko splněno kterékoli z kritérií ):

    1. Oční onemocnění včetně zánětlivého onemocnění oka, uveitidy, glaukomu nebo důkazu retinální cysticerkózy;
    2. Historie chirurgického zákroku pro glaukom a/nebo kataraktu;
    3. Důkaz poškození rohovky nebo spojivky s očními symptomy nebo bez nich (s výjimkou zákalu rohovky ve skupinách, které mají zahrnovat subjekty s očním postižením);
    4. Důkaz o zvýšeném riziku akutního glaukomu na základě vyšetření přední komory.
    5. Důkaz o zákalu očního média, včetně zákalu čočky a zákalu sklivce, které podle názoru zkoušejícího ztěžují vyšetření oka;
    6. Důkaz patologie sítnice nebo optického nervu (včetně věkem podmíněné makulární degenerace (AMD));
    7. Zrakové postižení nejlépe korigované nebo dírkové zrakové ostrosti horší než 6/18 metrů a/nebo defekt zorného pole stupně 3 (na technologii zdvojování frekvence (FDT) nebo horší; a/nebo - kde se používá oční koherentní tomografie (OCT) - závažné ztenčení vrstvy nervových vláken sítnice v analýze horního a dolního kvadrantu na OCT optického nervu s odpovídající poruchou zorného pole stupně 2 (na FDT) nebo horším na stejném oku nebo slepota;
    8. Jakékoli mikrofilárie identifikované v zadním segmentu oka nebo více než 50 mikrofilárií v předním segmentu.
21. Neochotný zůstat na oddělení klinického výzkumu po dobu přijetí (pro část 0 a část 1a), nebo v oddělení klinického výzkumu nebo v jeho blízkosti po dobu interní (pro část 1b) nebo neochotný dodržovat domácí řád oddělení klinického výzkumu.
22. Jakýkoli jiný minulý nebo současný stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by subjekt vyřadil ze studie, nebo který subjekt vystavuje nepřiměřenému riziku.
23. U žen ve fertilním věku (WOCBP): těhotenství (určeno podle data poslední menstruace a sérového těhotenského testu před prvním podáním IMP) nebo kojení.
24. Neochotný nebo neschopný splnit požadavky protokolu studie po celou dobu trvání studie, podle názoru zkoušejícího.
25. Nelze se zúčastnit studie podle místních zákonů, pokud je to relevantní.

Kritéria zahrnutí pro část 2:

1. Písemný, podepsaný (nebo otištěný palcem) a datovaný informovaný souhlas poté, co měl příležitost projednat studii s vyšetřovatelem nebo delegátem.

2. Muži a ženy s infekcí Onchocerca volvulus, ve věku 18 až 65 let včetně v době screeningu.

   1. Palpací zjištěna přítomnost alespoň 1 excisovatelného podkožního uzlu/onchocerkomu.
   2. Infekce Onchocerca volvulus diagnostikovaná metodou kožního řezu: dokumentovaná mf-pozitivita při hodnocení kůže na nejméně 2 ze 4 kožních řezů.
3. Tělesná hmotnost ≥ 40 kg při screeningu.
4. U žen ve fertilním věku přijetí požadavku na používání vysoce účinné formy antikoncepce účinné od 0. dne do alespoň 3 měsíců po konečném užití IMP (návštěva 4. měsíc). Volba metody antikoncepce musí být jasně zdokumentována.

Kritéria vyloučení pro část 2:

1. Účast v jakýchkoli studiích jiných než čistě observačních, během 3 měsíců před Screeningem a během studie nebo během 5násobku poločasu léčiva testovaného v předchozí klinické studii, podle toho, co je delší (čas vypočtený vzhledem k poslední dávce v předchozím klinickém hodnocení) nebo je v současné době v období sledování jakéhokoli klinického hodnocení nebo obdržel emodepsid jako součást předchozího klinického hodnocení.
2. Jakékoli očkování během 4 týdnů před podáním IMP.
3. Akutní infekce a/nebo horečnaté onemocnění vyžadující léčbu během 14 dnů před podáním IMP.

4. Podávání léků nebo bylinných terapií následovně.

   1. Podávání jakékoli medikace (s výjimkou diklofenaku, paracetamolu, ibuprofenu a aspirinu) nebo rostlinného přípravku během 14 dnů před podáním IMP nebo léčiva podávaného pravidelně na stávající stav, s výjimkou souhlasu hlavního zkoušejícího;
   2. Následující antifilariální terapie nebo léky, které mohou mít antifilariální účinek:

   i. ivermektin; ≤ 6 měsíců před podáním IMP a/nebo ii. doxycyklin; ≤ 1 rok před podáním IMP: více než 2týdenní kúra a/nebo iii. moxidektin; ≤ 2 roky před podáním IMP. C. Jiná preventivní chemoterapie, např. jako součást programu MDA do 14 dnů před podáním IMP, s výjimkou souhlasu hlavního zkoušejícího.

5. Přítomnost kterékoli z následujících při screeningu, která by mohla podle názoru zkoušejícího narušit cíle studie nebo bezpečnost subjektu:

   1. Abnormální fyzikální vyšetření nebo laboratorní nález;
   2. Jakýkoli klinicky významný zdravotní stav. Včetně mimo jiné diabetu typu 1 nebo 2, významného onemocnění jater nebo kardiovaskulárního systému, současného nebo předchozího neurologického nebo neuropsychiatrického onemocnění nebo epilepsie, aktivní infekce, srpkovité anémii, známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), zveřejněné na základě přehledu anamnézy nebo souběžnou medikaci.
6. Nedávná historie zneužívání drog nebo alkoholu (během 6 měsíců před podáním IMP).
7. Užívání alkoholu nebo návykových látek během 24 hodin před podáním IMP.

8. Abnormální laboratorní výsledky při screeningu, definované jako (na základě rozmezí referenčních laboratorních testů pro studii*):

   1. Aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruvictransamináza (ALT/SGPT > 2 x horní hranice normy (ULN*) a/nebo bilirubin > 1,5 ULN
   2. Sérový kreatinin > ULN* a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (s použitím rovnice Modifikace diety u onemocnění ledvin) < 60 ml/min
9. Závažná léková alergie v anamnéze, nealergické lékové reakce, závažná nežádoucí reakce na jakýkoli lék nebo alergie na více léků.
10. Současná hyperreaktivní onchodermatitida.
11. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku IMP, včetně aktivní složky emodepsidu, nebo na ivermektin nebo na jakýkoli lék použitý během studie (např. pro oční vyšetření).
12. Darování krve do 8 týdnů před screeningem.
13. Náhodná infekce jinými endemickými filiárními parazity na základě laboratorních testů při Screeningu (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.)
14. Náhodná infekce Loa loa na základě anamnézy nebo pozitivního testu při screeningu.

15. Oftalmologická anamnéza nebo stavy, které by mohly narušovat cíle studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu podle názoru zkoušejícího, hodnoceného při screeningu, včetně následujících (subjekty budou vyloučeny, pokud pro kterékoli oko bude splněno kterékoli z kritérií) :

    1. Zánětlivé oční onemocnění, glaukom, těžká uveitida, prokázaná cysticerkóza sítnice;
    2. Historie operace pro glaukom;
    3. Závažná keratitida a/nebo katarakta, která interferuje s vizualizací zadního segmentu oka;
    4. Důkaz o zvýšeném riziku akutního glaukomu na základě vyšetření přední komory;
    5. Důkaz o zákalu očního média, včetně zákalu čočky a zákalu sklivce, které podle názoru zkoušejícího ztěžují vyšetření oka;
    6. Důkaz patologie sítnice nebo optického nervu (včetně věkem podmíněné makulární degenerace (AMD));
    7. Těžké poškození zraku (nejlépe korigovaná nebo dírková zraková ostrost horší než 6/60 metrů), závažné zmenšení periferních zorných polí (vyšší než stupeň 3 na technologii zdvojování frekvence (FDT)) nebo slepota;
    8. Jakékoli mikrofilárie identifikované v zadním segmentu oka nebo více než 50 mikrofilárií v předním segmentu.
16. Jakýkoli jiný minulý nebo současný stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by subjekt vyřadil ze studie nebo by jej vystavil nepřiměřenému riziku.
17. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): těhotenství (na základě data poslední menstruace a těhotenský test před prvním užitím IMP) nebo kojení.
18. Neochotný nebo neschopný splnit požadavky protokolu studie po celou dobu trvání studie, podle názoru zkoušejícího.
19. Nelze se zúčastnit studie podle místních zákonů, pokud je to relevantní.