Phase-II-Studie mit Emodepsid zur Behandlung von Onchozerkose

Einschlusskriterien für Teil 1:

1. Schriftliche, unterschriebene (oder daumenabgedruckte) und datierte Einverständniserklärung, nachdem Sie die Gelegenheit hatten, die Studie mit dem Ermittler oder einem Delegierten zu besprechen.

2. Männer und Frauen mit Onchocerca volvulus-Infektion im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings,

   1. Vorhandensein von mindestens 1 exzisierbarem subkutanem Knoten/Onchozerkom, das bei Palpation festgestellt wurde

   2. O. volvulus-Infektion, diagnostiziert durch die Hautschnittmethode: dokumentierte mf-Positivität bei der Hautbeurteilung bei mindestens 2 von 4 Hautschnitten.

      • ich. Für Teil 0: Probanden mit geringer Mikrofilarienlast, Mikrofilariendichte der Haut > 0 und < 10 Mikrofilarien/mg und ohne Augenbeteiligung

      • ii. Für Teil 1a:

        • In Gruppen mit geringer Mikrofilarienlast, Mikrofilariendichte der Haut > 0 und < 10 Mikrofilarien/mg und ohne Augenbeteiligung;
        • In Gruppen mit hoher Mikrofilarienlast, Mikrofilariendichte der Haut ≥ 10 Mikrofilarien/mg mit oder ohne Augenbeteiligung (nur im vorderen Segment) oder Mikrofilariendichte der Haut > 0 und < 10 Mikrofilarien/mg und mit Augenbeteiligung (nur im vorderen Segment), die muss Mikrofilarien im Auge enthalten, d. h. onchozerkale Hornhauttrübungen allein sind nicht akzeptabel.

      • iii. Für Teil 1b:

        • positiv für Mikrofilarien
3. Körpergewicht beim Screening ≥ 40 kg
4. Für Frauen im gebärfähigen Alter, Akzeptanz der Anforderung, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, die von Tag 0 bis mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme von IMP (Besuch in Monat 4) wirksam ist. Die Wahl der Verhütungsmethode muss eindeutig dokumentiert werden.

Ausschlusskriterien für Teil 1:

1. Teilnahme an anderen Studien als reinen Beobachtungsstudien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder während der Studie oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Arzneimittels in der vorherigen klinischen Studie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (Zeit berechnet im Verhältnis zur endgültigen Einnahme in der vorherigen Studie ) oder derzeit in der Nachbeobachtungsphase für eine klinische Studie.
2. Jede Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der IMP-Verabreichung.
3. Akute Infektion und/oder fieberhafte Erkrankung, die eine Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung erfordert.

4. Verabreichung von Medikamenten oder Kräutertherapien wie folgt:

   1. Verabreichung von Medikamenten (mit Ausnahme von Diclofenac, Paracetamol, Ibuprofen und Aspirin) oder Kräuterpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung oder Medikamente, die regelmäßig für eine bestehende Erkrankung verabreicht werden;

   2. Die folgenden antifilariellen Therapien oder Medikamente, die eine antifilariale Wirkung haben können:

      • ich. Ivermectin; ≤ 6 Monate vor IMP-Verabreichung und/oder
      • ii. Doxycyclin; ≤ 1 Jahr vor IMP-Verabreichung: mehr als 2-wöchiger Kurs und / oder
      • iii. Moxidectin; ≤ 2 Jahre vor IMP-Verabreichung.
   3. Andere vorbeugende Chemotherapie, z. als Teil eines MDA-Programms innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung.
5. Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen Zustands beim Screening: einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes Typ 1 oder 2; frühere oder aktuelle Vorgeschichte von neurologischen oder neuropsychiatrischen Erkrankungen oder Epilepsie; Sichelzellenanämie; bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die durch Überprüfung der Krankengeschichte oder Begleitmedikation offengelegt wurde.
6. Vorhandensein abnormaler körperlicher Befunde oder Laborwerte beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
7. Klinisch signifikante kardiale Anomalien in der Anamnese und/oder relevante pathologische Anomalien in der Elektrokardiographie beim Screening, wie atrioventrikulärer Block (PR-Intervall über 240 ms) oder Verlängerung des QRS-Komplexes über 120 ms oder des QTc-Intervalls über 450 ms (QTcB oder QTcF) .
8. Blutdruck und Herzfrequenz in Rückenlage beim Screening außerhalb eines oder mehrerer der Bereiche 90–140 mmHg systolisch, 60–90 mmHg diastolisch; Herzfrequenz 45-100 Schläge/Min.
9. Symptome einer orthostatischen Hypotonie beim Screening, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden.
10. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
11. Konsum von Alkohol oder Missbrauchsdrogen innerhalb von 48 Stunden vor der IMP-Verabreichung.

12. Abnormale Laborergebnisse beim Screening, definiert als (basierend auf den Testbereichen des Referenzlabors für die Studie*):

    1. Leukozytenzahl < 3,0 x 109/l
    2. Neutrophile < 1,0 x 109/L
    3. Lymphozyten < untere Grenze des Normalwerts (LLN)*
    4. Hämoglobin < 11 g/dl
    5. Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN*) und/oder Bilirubin > 1,5 ULN*
    6. Nüchternglukose > ULN*
    7. Kalium < LLN*
    8. Serumkreatinin > ULN* und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (unter Verwendung der Gleichung „Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen“) < 60 ml/min
    9. Alle anderen abnormalen Laborergebnisse, die Grad 2 oder höher in den Einstufungskriterien der Studie entsprechen, oder Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes als signifikant angesehen werden.
13. Vorgeschichte schwerer Arzneimittelallergien, nicht-allergischer Arzneimittelreaktionen, schwerwiegender Nebenwirkungen auf Arzneimittel oder mehrerer Arzneimittelallergien.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff des IMP, einschließlich des Wirkstoffs Emodepsid, oder gegen Ivermectin oder gegen während der Studie verwendete Medikamente (z. B. für Augenuntersuchungen).
15. Blutspende innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder Bluttransfusion innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
16. Aktuelle hyperreaktive Onchodermatitis oder schwere Manifestationen aufgrund von Onchozerkose.
17. Zufällige Infektion mit anderen endemischen Fadenparasiten basierend auf Labortests beim Screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.).
18. Zufällige Infektion mit Loa loa basierend auf Anamnese oder positivem Test beim Screening.
19. In Gruppen, die Personen ohne Augenbeteiligung umfassen sollen: Augenmikrofilarien oder onchozerkale Augenläsionen, bewertet beim Screening.

20. Ophthalmologische Vorgeschichte oder Bedingungen, die die Augenuntersuchung erschweren oder nach Meinung des Ermittlers ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen könnten, bewertet beim Screening, einschließlich der folgenden (Probanden werden ausgeschlossen, wenn eines der Kriterien für eines der Augen erfüllt ist ):

    1. Augenerkrankungen einschließlich entzündlicher Augenerkrankungen, Uveitis, Glaukom oder Anzeichen einer retinalen Zystizerkose;
    2. Geschichte der Operation für Glaukom und/oder Katarakt;
    3. Anzeichen einer Hornhaut- oder Bindehautschädigung mit oder ohne Augensymptome (außer Hornhauttrübungen in Gruppen, die Personen mit Augenbeteiligung umfassen sollen);
    4. Nachweis eines erhöhten Risikos für ein akutes Glaukom, basierend auf einer Untersuchung der Vorderkammer.
    5. Hinweise auf Trübung der Augenmedien, einschließlich Linsentrübung und Glaskörpertrübungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Augenuntersuchung erschweren;
    6. Anzeichen einer Pathologie der Netzhaut oder des Sehnervs (einschließlich altersbedingter Makuladegeneration (AMD));
    7. Visusbeeinträchtigung der bestkorrigierten Sehschärfe oder Lochblenden-Sehschärfe von weniger als 6/18 Meter und/oder Gesichtsfelddefekt Grad 3 (mit Frequenzverdopplungstechnologie (FDT) oder schlechter; und/oder - wenn okulare Kohärenztomographie (OCT) verwendet wird - schwere Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht im oberen und unteren Quadranten Analyse des Sehnervs im OCT mit einem entsprechenden Gesichtsfelddefekt von Grad 2 (im FDT) oder schlimmer am selben Auge oder Blindheit;
    8. Alle im hinteren Augenabschnitt identifizierten Mikrofilarien oder mehr als 50 Mikrofilarien im vorderen Augenabschnitt.
21. Nicht bereit, sich während der Aufnahmezeit (für Teil 0 und Teil 1a) auf der klinischen Forschungsstation oder während der Präsenzzeit (für Teil 1b) in oder in der Nähe der klinischen Forschungsstation aufzuhalten oder sich nicht an die Hausordnung des zu halten klinische Forschungsstation.
22. Jeder andere vergangene oder aktuelle Zustand, von dem der Ermittler glaubt, dass er den Probanden von der Studie ausschließen würde oder der den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzt.
23. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Schwangerschaft (bestimmt durch Datum der letzten Menstruation und Serumschwangerschaftstest vor der ersten Einnahme von IMP) oder Stillzeit.
24. Nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls für die gesamte Dauer der Studie einzuhalten.
25. Unfähigkeit, an der Studie gemäß den örtlichen Gesetzen teilzunehmen, falls zutreffend.

Einschlusskriterien für Teil 2:

1. Schriftliche, unterschriebene (oder daumenabgedruckte) und datierte Einverständniserklärung, nachdem Sie die Möglichkeit hatten, die Studie mit dem Ermittler oder einem Delegierten zu besprechen.

2. Männer und Frauen mit Onchocerca volvulus-Infektion im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.

   1. Vorhandensein von mindestens 1 exzisierbarem subkutanem Knoten/Onchozerkom, das bei Palpation festgestellt wurde.
   2. Onchocerca volvulus-Infektion, diagnostiziert durch die Hautschnittmethode: dokumentierte mf-Positivität bei der Hautbeurteilung bei mindestens 2 von 4 Hautschnitten.
3. Körpergewicht ≥ 40 kg beim Screening.
4. Für Frauen im gebärfähigen Alter, Akzeptanz der Anforderung, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, die von Tag 0 bis mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme von IMP (Besuch in Monat 4) wirksam ist. Die Wahl der Verhütungsmethode muss eindeutig dokumentiert werden.

Ausschlusskriterien für Teil 2:

1. Teilnahme an anderen Studien als reinen Beobachtungsstudien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und während der Studie oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des in der vorherigen klinischen Studie getesteten Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (Zeit berechnet im Verhältnis zur letzten Dosis in der vorherigen klinischen Studie) oder sich derzeit in der Nachbeobachtungsphase für eine klinische Studie befindet oder Emodepsid als Teil einer vorherigen klinischen Studie erhalten hat.
2. Jede Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der IMP-Verabreichung.
3. Akute Infektion und/oder fieberhafte Erkrankung, die eine Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung erfordert.

4. Verabreichung von Medikamenten oder Kräutertherapien wie folgt.

   1. Verabreichung von Medikamenten (mit Ausnahme von Diclofenac, Paracetamol, Ibuprofen und Aspirin) oder Kräuterpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung oder Medikamente, die regelmäßig für eine bestehende Erkrankung verabreicht werden, außer mit Zustimmung des Hauptprüfarztes;
   2. Die folgenden antifilariellen Therapien oder Medikamente, die eine antifilariale Wirkung haben können:

   ich. Ivermectin; ≤ 6 Monate vor der IMP-Verabreichung und/oder ii. Doxycyclin; ≤ 1 Jahr vor IMP-Verabreichung: mehr als 2-wöchiger Kurs und/oder iii. Moxidectin; ≤ 2 Jahre vor IMP-Verabreichung. c. Andere vorbeugende Chemotherapie, z. als Teil eines MDA-Programms innerhalb von 14 Tagen vor der IMP-Verabreichung, außer mit Zustimmung des Hauptprüfarztes.

5. Vorhandensein eines der folgenden Dinge beim Screening, die nach Ansicht des Ermittlers die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten:

   1. Abnormale körperliche Untersuchung oder Laborbefund;
   2. Jeder klinisch signifikante medizinische Zustand. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes Typ 1 oder 2, signifikante Leber- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aktuelle oder frühere neurologische oder neuropsychiatrische Erkrankungen oder Epilepsie, aktive Infektion, Sichelzellenanämie, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die durch Überprüfung der Krankengeschichte offengelegt wurden oder Begleitmedikation.
6. Kürzlicher Drogen- oder Alkoholmissbrauch (innerhalb von 6 Monaten vor der IMP-Verabreichung).
7. Konsum von Alkohol oder Missbrauchsdrogen innerhalb von 24 Stunden vor der IMP-Verabreichung.

8. Abnormale Laborergebnisse beim Screening, definiert als (basierend auf den Testbereichen des Referenzlabors für die Studie*):

   1. Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN*) und/oder Bilirubin > 1,5 ULN
   2. Serumkreatinin > ULN* und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (unter Verwendung der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“) < 60 ml/min
9. Vorgeschichte einer schweren Arzneimittelallergie, nicht allergischer Arzneimittelreaktionen, schwerwiegender Nebenwirkungen auf Arzneimittel oder mehrerer Arzneimittelallergien.
10. Aktuelle hyperreaktive Onchodermatitis.
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff der IMPs, einschließlich des Wirkstoffs Emodepsid, oder gegen Ivermectin oder gegen während der Studie verwendete Medikamente (z. B. zur Augenuntersuchung).
12. Blutspende innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening.
13. Zufällige Infektion mit anderen endemischen Fadenparasiten basierend auf Labortests beim Screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.)
14. Zufällige Infektion mit Loa loa basierend auf Anamnese oder positivem Test beim Screening.

15. Ophthalmologische Vorgeschichte oder Bedingungen, die die Ziele der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden nach Meinung des Ermittlers gefährden könnten, bewertet beim Screening, einschließlich der folgenden (Probanden werden ausgeschlossen, wenn eines der Kriterien für eines der Augen erfüllt ist) :

    1. Entzündliche Augenerkrankung, Glaukom, schwere Uveitis, Anzeichen einer retinalen Zystizerkose;
    2. Geschichte der Glaukomchirurgie;
    3. Schwere Keratitis und/oder Katarakte, die die Visualisierung des hinteren Augenabschnitts beeinträchtigen;
    4. Nachweis eines erhöhten Risikos für ein akutes Glaukom, basierend auf einer Untersuchung der Vorderkammer;
    5. Hinweise auf Trübung der Augenmedien, einschließlich Linsentrübung und Glaskörpertrübungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Augenuntersuchung erschweren;
    6. Anzeichen einer Pathologie der Netzhaut oder des Sehnervs (einschließlich altersbedingter Makuladegeneration (AMD));
    7. Schwere Sehbehinderung (bestkorrigierte oder Lochblenden-Sehschärfe schlechter als 6/60 Meter), schwere Einschränkung des peripheren Gesichtsfelds (größer als Grad 3 bei der Frequenzverdopplungstechnologie (FDT)) oder Erblindung;
    8. Alle im hinteren Augenabschnitt identifizierten Mikrofilarien oder mehr als 50 Mikrofilarien im vorderen Augenabschnitt.
16. Jeder andere vergangene oder aktuelle Zustand, von dem der Ermittler glaubt, dass er den Probanden von der Studie ausschließen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen würde.
17. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Schwangerschaft (basierend auf dem Datum der letzten Monatsblutung und Schwangerschaftstest vor der ersten Einnahme von IMP) oder Stillzeit.
18. Nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls für die gesamte Dauer der Studie einzuhalten.
19. Unfähigkeit, an der Studie gemäß den örtlichen Gesetzen teilzunehmen, falls zutreffend.