Emodepside fase II-forsøg til behandling af onchocerciasis

Inklusionskriterier for del 1:

1. Skriftligt, underskrevet (eller tommelfingerprintet) og dateret informeret samtykke efter at have haft mulighed for at diskutere undersøgelsen med efterforskeren eller en delegeret.

2. Mænd og kvinder med Onchocerca volvulus-infektion, 18 til 65 år inklusive på tidspunktet for screening,

   1. Tilstedeværelse af mindst 1 exciserbar subkutan nodule/onchocercoma påvist ved palpation

   2. O. volvulus infektion diagnosticeret ved skin snip metode: dokumenteret mf-positivitet ved hudvurdering på mindst 2 ud af 4 skin snips.

      • jeg. For del 0: forsøgspersoner med lav mikrofilarial belastning, hudmikrofilarial tæthed > 0 og < 10 mikrofilariae/mg og uden øjenpåvirkning

      • ii. For del 1a:

        • I grupper med lav mikrofilarial belastning, hudmikrofilarial densitet > 0 og < 10 mikrofilariae/mg og uden okulær involvering;
        • I grupper med høj mikrofilarial belastning, hudmikrofilarial densitet ≥ 10 mikrofilariae/mg med eller uden øjenpåvirkning (kun i forreste segment) eller hudmikrofilariel tæthed > 0 og < 10 mikrofilariae/mg og med øjepåvirkning (kun i anteriorsegment), som skal omfatte mikrofilariae i øjet, dvs. onchocercal cornea-uklarhed alene er ikke acceptable.

      • iii. For del 1b:

        • positiv for mikrofilariae
3. Kropsvægt ved screening ≥ 40 kg
4. For kvinder i den fødedygtige alder, accept af kravet om at bruge en yderst effektiv form for prævention, der er effektiv fra dag 0 til mindst 3 måneder efter det endelige indtag af IMP (måned 4 besøg). Valg af præventionsmetode skal være tydeligt dokumenteret.

Ekskluderingskriterier for del 1:

1. Deltagelse i andre undersøgelser end rene observationsundersøgelser inden for 3 måneder før screening eller under undersøgelsen, eller inden for 5 gange halveringstiden af ​​lægemidlet i det tidligere kliniske forsøg, alt efter hvad der er længst (tid beregnet i forhold til det endelige indtag i tidligere forsøg ) eller i øjeblikket i opfølgningsperioden for ethvert klinisk forsøg.
2. Enhver vaccination inden for 4 uger før IMP-administration.
3. Akut infektion og/eller febril sygdom, der kræver behandling inden for 14 dage før IMP-administration.

4. Administration af medicin eller naturlægemidler som følger:

   1. Administration af enhver medicin (med undtagelse af diclofenac, paracetamol, ibuprofen og aspirin) eller urtepræparat inden for 14 dage før IMP-administration, eller medicin givet regelmæssigt for en eksisterende tilstand;

   2. Følgende antifilariale terapier eller medicin, der kan have en antifilarial effekt:

      • jeg. ivermectin; ≤ 6 måneder før IMP-administration og/eller
      • ii. doxycyclin; ≤ 1 år før IMP administration: mere end 2-ugers kursus og/eller
      • iii. moxidectin; ≤ 2 år før IMP-administration.
   3. Anden forebyggende kemoterapi, f.eks. som en del af et MDA-program inden for 14 dage før IMP-administration.
5. Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant medicinsk tilstand ved screening: inklusive, men ikke begrænset til diabetes type 1 eller 2; tidligere eller nuværende historie med neurologisk eller neuropsykiatrisk sygdom eller epilepsi; seglcellesygdom; kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, afsløret ved gennemgang af sygehistorie eller samtidig medicinering.
6. Tilstedeværelse af unormale fysiske fund eller laboratorieværdier ved screening, der kunne forstyrre forsøgets formål eller forsøgspersonens sikkerhed, efter investigatorens mening.
7. Klinisk signifikant anamnese med hjerteabnormitet og/eller relevante patologiske abnormiteter ved elektrokardiografi ved screening, såsom atrioventrikulær blokering (PR-interval over 240 msek) eller forlængelse af QRS-komplekset over 120 msek eller QTc-interval over 450 msek (QTcB eller QTcF) .
8. Blodtryk og hjertefrekvens i liggende stilling ved Screening, uden for et eller flere af områderne 90-140 mmHg systolisk, 60-90 mmHg diastolisk; puls 45-100 slag/min.
9. Symptomer på ortostatisk hypotension ved screening, betragtet som klinisk signifikant efter investigators mening.
10. Historie om stof- eller alkoholmisbrug.
11. Brug af alkohol eller misbrugsstoffer inden for 48 timer før IMP-administration.

12. Unormale laboratorieresultater ved screening, defineret som (baseret på referencelaboratorietestintervallerne for undersøgelsen*):

    1. Antal hvide blodlegemer < 3,0 x 109/L
    2. Neutrofiler < 1,0 x 109/l
    3. Lymfocytter < nedre normalgrænse (LLN)*
    4. Hæmoglobin < 11 g/dL
    5. Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og/eller alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT > 2 x øvre normalgrænse (ULN*) og/eller bilirubin > 1,5 ULN*
    6. Fastende glukose > ULN*
    7. Kalium < LLN*
    8. Serumkreatinin > ULN* og estimeret glomerulær filtrationshastighed (ved hjælp af modifikation af diæt i nyresygdomsligningen) < 60 ml/min.
    9. Ethvert andet unormalt laboratorieresultat svarende til grad 2 eller derover i kriterierne for bedømmelse af undersøgelsen, eller abnormiteter, der anses for væsentlige efter investigators opfattelse.
13. Anamnese med alvorlig lægemiddelallergi, ikke-allergiske lægemiddelreaktioner, alvorlig bivirkning af ethvert lægemiddel eller flere lægemiddelallergier.
14. Kendt overfølsomhed over for enhver ingrediens i IMP, herunder den aktive ingrediens emodepside, eller over for ivermectin eller over for enhver medicin, der anvendes under undersøgelsen (f.eks. til øjenundersøgelser).
15. Bloddonation inden for 8 uger før screening eller blodtransfusion modtaget inden for 1 år før screening.
16. Aktuel hyperreaktiv onchodermatitis eller alvorlige manifestationer på grund af onchocerciasis.
17. Tilfældig infektion med andre endemiske filariale parasitter baseret på laboratorietests ved screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.).
18. Tilfældig infektion med Loa loa baseret på sygehistorie eller positiv test ved Screening.
19. I grupper beregnet til at inkludere forsøgspersoner uden øjenpåvirkning: okulære mikrofilariae eller onchocercal øjenlæsioner, vurderet ved screening.

20. Oftalmologisk anamnese eller tilstande, der kunne vanskeliggøre øjenundersøgelsen eller udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed efter investigatorens opfattelse, vurderet ved screening, herunder følgende (personer vil blive udelukket, hvis nogle af kriterierne er opfyldt for begge øjne ):

    1. Øjensygdom, herunder inflammatorisk øjensygdom, uveitis, glaukom eller tegn på retinal cysticercosis;
    2. Anamnese med operation for glaukom og/eller grå stær;
    3. Bevis på hornhinde- eller bindehindeskade, med eller uden øjensymptomer (undtagen hornhindeuklarhed i grupper, der er beregnet til at omfatte individer med øjenpåvirkning);
    4. Evidens for øget risiko for akut glaukom, baseret på undersøgelse af forkammer.
    5. Beviser for opacitet i øjets medier, herunder linseopacitet og glaslegemeopacitet, der gør øjenundersøgelse vanskelig efter investigatorens mening;
    6. Bevis på retinal eller synsnervepatologi (herunder aldersrelateret makuladegeneration (AMD));
    7. Synsforstyrrelse af bedst korrigeret eller nålehulssynsstyrke værre end 6/18 meter og/eller synsfeltdefekt af grad 3 (ved frekvensfordoblingsteknologi (FDT) eller værre; og/eller - hvor okulær kohærenstomografi (OCT) anvendes - alvorlig udtynding af retinal nervefiberlag i superior og inferior kvadrantanalyse på OCT af synsnerven med en tilsvarende synsfeltdefekt på grad 2 (på FDT) eller værre på det samme øje, eller blindhed;
    8. Enhver mikrofilarie identificeret i det bagerste segment af øjet eller mere end 50 mikrofilariae i det forreste segment.
21. Uvillig til at forblive i den kliniske forskningsafdeling i optagelsesperioden (for del 0 og del 1a), eller i eller i nærheden af ​​den kliniske forskningsafdeling i den interne periode (for del 1b) eller uvillig til at overholde husordenen i klinisk forskningsafdeling.
22. Enhver anden tidligere eller nuværende tilstand, som efterforskeren mener vil udelukke forsøgspersonen fra undersøgelsen, eller som bringer forsøgspersonen i unødig risiko.
23. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): graviditet (bestemt af datoen for sidste menstruation og serumgraviditetstest før første indtagelse af IMP) eller amning.
24. Uvillig eller ude af stand til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed, efter investigatorens mening.
25. Ude af stand til at deltage i undersøgelsen i henhold til lokal lovgivning, hvis det er relevant.

Inklusionskriterier for del 2:

1. Skriftligt, underskrevet (eller tommelfingerprintet) og dateret informeret samtykke efter at have haft mulighed for at diskutere retssagen med efterforskeren eller en delegeret.

2. Mænd og kvinder med Onchocerca volvulus-infektion, 18 til 65 år inklusive på tidspunktet for screening.

   1. Tilstedeværelse af mindst 1 exciserbar subkutan nodule/onchocercoma påvist ved palpation.
   2. Onchocerca volvulus infektion diagnosticeret ved skin snip-metoden: dokumenteret mf-positivitet ved hudvurdering på mindst 2 ud af 4 skin snips.
3. Kropsvægt ≥ 40 kg ved screening.
4. For kvinder i den fødedygtige alder, accept af kravet om at bruge en yderst effektiv form for prævention, der er effektiv fra dag 0 til mindst 3 måneder efter det endelige indtag af IMP (måned 4 besøg). Valg af præventionsmetode skal være tydeligt dokumenteret.

Ekskluderingskriterier for del 2:

1. Deltagelse i andre undersøgelser end rene observationsundersøgelser inden for 3 måneder før screening og under undersøgelsen eller inden for 5 gange halveringstiden for det lægemiddel, der blev testet i det tidligere kliniske forsøg, alt efter hvad der er længst (tid beregnet i forhold til sidste dosis i det tidligere kliniske forsøg) eller er i øjeblikket i opfølgningsperioden for ethvert klinisk forsøg, eller modtog emodepsid som en del af et tidligere klinisk forsøg.
2. Enhver vaccination inden for 4 uger før IMP administration.
3. Akut infektion og/eller febril sygdom, der kræver behandling inden for 14 dage før IMP-administration.

4. Administration af medicin eller naturlægemidler som følger.

   1. Administration af enhver medicin (med undtagelse af diclofenac, paracetamol, ibuprofen og aspirin) eller urtepræparat inden for 14 dage før IMP-administration, eller medicin givet regelmæssigt for en eksisterende tilstand, undtagen med godkendelse af den primære efterforsker;
   2. Følgende antifilariale terapier eller medicin, der kan have en antifilarial effekt:

   jeg. ivermectin; ≤ 6 måneder før IMP-administration og/eller ii. doxycyclin; ≤ 1 år før IMP-administration: mere end 2-ugers kursus og/eller iii. moxidectin; ≤ 2 år før IMP-administration. c. Anden forebyggende kemoterapi, f.eks. som en del af et MDA-program inden for 14 dage før IMP-administration, undtagen med godkendelse fra den primære efterforsker.

5. Tilstedeværelse af et eller flere af følgende ved screeningen, der kan forstyrre forsøgets mål eller forsøgspersonens sikkerhed, efter investigatorens mening:

   1. Unormal fysisk undersøgelse eller laboratoriefund;
   2. Enhver klinisk signifikant medicinsk tilstand. Inklusive, men ikke begrænset til diabetes type 1 eller 2, signifikant lever- eller kardiovaskulær sygdom, nuværende eller tidligere neurologisk eller neuropsykiatrisk sygdom eller epilepsi, aktiv infektion, seglcellesygdom, kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, afsløret ved gennemgang af medicinsk historie eller samtidig medicinering.
6. Nylig historie med stof- eller alkoholmisbrug (inden for 6 måneder før IMP-administration).
7. Brug af alkohol eller misbrugsstoffer inden for 24 timer før IMP-administration.

8. Unormale laboratorieresultater ved screening, defineret som (baseret på referencelaboratorietestintervallerne for undersøgelsen*):

   1. Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og/eller alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT > 2 x øvre normalgrænse (ULN*) og/eller bilirubin > 1,5 ULN
   2. Serumkreatinin > ULN* og estimeret glomerulær filtrationshastighed (ved hjælp af modifikation af diæt i nyresygdomsligningen) < 60 ml/min.
9. Anamnese med alvorlig lægemiddelallergi, ikke-allergiske lægemiddelreaktioner, alvorlig bivirkning af ethvert lægemiddel eller flere lægemiddelallergier.
10. Aktuel hyperreaktiv onchodermatitis.
11. Kendt overfølsomhed over for enhver ingrediens i IMP'erne, herunder den aktive ingrediens emodepsid, eller over for ivermectin eller over for enhver medicin, der anvendes under undersøgelsen (f.eks. til øjenundersøgelse).
12. Bloddonation inden for 8 uger før screening.
13. Tilfældig infektion med andre endemiske filariale parasitter baseret på laboratorietests ved screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.)
14. Tilfældig infektion med Loa loa baseret på sygehistorie eller positiv test ved Screening.

15. Oftalmologisk anamnese eller tilstande, der kunne interferere med forsøgets formål eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed efter investigatorens mening, vurderet ved screening, herunder følgende (personer vil blive udelukket, hvis nogen af ​​kriterierne er opfyldt for begge øjne) :

    1. Inflammatorisk øjensygdom, glaukom, svær uveitis, tegn på retinal cysticercosis;
    2. Historie om operation for glaukom;
    3. Alvorlig keratitis og/eller grå stær, der forstyrrer visualiseringen af ​​øjets bageste segment;
    4. Bevis på en øget risiko for akut glaukom, baseret på undersøgelse af forkammeret;
    5. Beviser for opacitet i øjets medier, herunder linseopacitet og glaslegemeopacitet, der gør øjenundersøgelse vanskelig efter investigatorens mening;
    6. Bevis på retinal eller synsnervepatologi (herunder aldersrelateret makuladegeneration (AMD));
    7. Alvorlig synsnedsættelse (bedst korrigeret eller nålehulssynsstyrke værre end 6/60 meter), alvorlig reduktion af perifere synsfelter (større end grad 3 på frekvensfordoblingsteknologi (FDT)) eller blindhed;
    8. Enhver mikrofilarie identificeret i det bagerste segment af øjet eller mere end 50 mikrofilariae i det forreste segment.
16. Enhver anden tidligere eller nuværende tilstand, som efterforskeren mener, ville udelukke forsøgspersonen fra undersøgelsen eller bringe forsøgspersonen i unødig risiko.
17. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): graviditet (baseret på datoen for sidste menstruation og graviditetstest før første indtagelse af IMP) eller amning.
18. Uvillig eller ude af stand til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed, efter investigatorens mening.
19. Ude af stand til at deltage i undersøgelsen i henhold til lokal lovgivning, hvis det er relevant.