Prova di fase II dell'emodepside per il trattamento dell'oncocercosi

Criteri di inclusione per la Parte 1:

1. Consenso informato scritto, firmato (o con l'impronta del pollice) e datato, dopo aver avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo Sperimentatore o un delegato.

2. Uomini e donne con infezione da Onchocerca volvulus, di età compresa tra 18 e 65 anni al momento dello screening,

   1. Presenza di almeno 1 nodulo sottocutaneo asportabile/oncocercoma rilevato alla palpazione

   2. Infezione da O. volvulus diagnosticata con il metodo del taglio cutaneo: positività documentata alla mf sulla valutazione della pelle su almeno 2 tagli cutanei su 4.

      • io. Per la Parte 0: soggetti con basso carico microfilarioso, densità microfilarica cutanea > 0 e < 10 microfilarie/mg e senza coinvolgimento oculare

      • ii. Per la Parte 1a:

        • In gruppi con basso carico microfilarioso, densità microfilarica cutanea > 0 e < 10 microfilarie/mg e senza coinvolgimento oculare;
        • Nei gruppi con elevato carico di microfilarie, densità delle microfilarie cutanee ≥ 10 microfilarie/mg con o senza coinvolgimento oculare (solo nel segmento anteriore) o densità delle microfilarie cutanee > 0 e < 10 microfilarie/mg e con coinvolgimento oculare (solo nel segmento anteriore), che deve includere microfilarie nell'occhio, cioè le sole opacità corneali oncocercali non sono accettabili.

      • iii. Per la Parte 1b:

        • positivo per microfilarie
3. Peso corporeo allo screening ≥ 40 kg
4. Per le donne in età fertile, accettazione dell'obbligo di utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace efficace dal giorno 0 fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima assunzione di IMP (visita del mese 4). La scelta del metodo di controllo delle nascite deve essere chiaramente documentata.

Criteri di esclusione per la Parte 1:

1. Partecipazione a qualsiasi studio diverso dagli studi puramente osservazionali entro 3 mesi prima dello screening o durante lo studio, o entro 5 volte l'emivita del farmaco nella precedente sperimentazione clinica, a seconda di quale sia il più lungo (tempo calcolato rispetto all'assunzione finale nella sperimentazione precedente ) o attualmente nel periodo di follow-up per qualsiasi sperimentazione clinica.
2. Qualsiasi vaccinazione entro 4 settimane prima della somministrazione di IMP.
3. Infezione acuta e/o malattia febbrile che richieda terapia entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP.

4. Somministrazione di farmaci o terapie a base di erbe come segue:

   1. Somministrazione di qualsiasi farmaco (ad eccezione di diclofenac, paracetamolo, ibuprofene e aspirina) o preparato a base di erbe entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP, o medicinale somministrato regolarmente per una condizione esistente;

   2. Le seguenti terapie antifilariche o farmaci che possono avere un effetto antifilarico:

      • io. ivermectina; ≤ 6 mesi prima della somministrazione di IMP e/o
      • ii. doxiciclina; ≤ 1 anno prima della somministrazione di IMP: corso di oltre 2 settimane e/o
      • iii. moxidectina; ≤ 2 anni prima della somministrazione di IMP.
   3. Altre chemioterapie preventive, ad es. come parte di un programma MDA entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP.
5. Presenza di qualsiasi condizione medica clinicamente significativa allo Screening: incluso, ma non limitato al diabete di tipo 1 o 2; storia passata o attuale di malattia neurologica o neuropsichiatrica o epilessia; anemia falciforme; infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), rivelata dall'analisi dell'anamnesi o da farmaci concomitanti.
6. Presenza di reperti fisici o valori di laboratorio anomali allo screening che potrebbero interferire con gli obiettivi della sperimentazione o la sicurezza del soggetto, secondo il parere dello sperimentatore.
7. Storia clinicamente significativa di anomalia cardiaca e/o anomalie patologiche rilevanti all'elettrocardiografia allo screening, come blocco atrioventricolare (intervallo PR superiore a 240 msec) o prolungamento del complesso QRS superiore a 120 msec o intervallo QTc superiore a 450 msec (QTcB o QTcF) .
8. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca in posizione supina allo Screening, al di fuori di uno o più intervalli 90-140 mmHg sistolica, 60-90 mmHg diastolica; frequenza cardiaca 45-100 battiti/min.
9. Sintomi di ipotensione ortostatica allo Screening, ritenuti clinicamente significativi a giudizio dello Sperimentatore.
10. Storia di abuso di droghe o alcol.
11. Uso di alcol o droghe d'abuso entro 48 ore prima della somministrazione di IMP.

12. Risultati di laboratorio anormali allo Screening, definiti come (sulla base degli intervalli di test del laboratorio di riferimento per lo studio*):

    1. Conta dei globuli bianchi < 3,0 x 109/L
    2. Neutrofili < 1,0 x 109 /L
    3. Linfociti < limite inferiore della norma (LLN)*
    4. Emoglobina < 11 g/dL
    5. Aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e/o alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT > 2 volte il limite superiore della norma (ULN*) e/o bilirubina > 1,5 ULN*
    6. Glicemia a digiuno > ULN*
    7. Potassio < LLN*
    8. Creatinina sierica > ULN* e velocità di filtrazione glomerulare stimata (utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease) < 60 mL/min
    9. Qualsiasi altro risultato di laboratorio anomalo corrispondente al grado 2 o superiore nei criteri di classificazione dello studio o anomalie considerate significative secondo il parere dello sperimentatore.
13. Anamnesi di grave allergia ai farmaci, reazioni non allergiche ai farmaci, gravi reazioni avverse a qualsiasi farmaco o allergie multiple ai farmaci.
14. Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente dell'IMP, incluso l'ingrediente attivo emodepside, o all'ivermectina, o a qualsiasi farmaco utilizzato durante lo studio (ad esempio per esami oculistici).
15. Donazione di sangue entro 8 settimane prima dello screening o trasfusione di sangue ricevuta entro 1 anno prima dello screening.
16. Oncodermatite iperreattiva in atto o gravi manifestazioni dovute a oncocercosi.
17. Infezione coincidente con altri parassiti filarici endemici sulla base di test di laboratorio allo Screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.).
18. Infezione accidentale da Loa loa basata su anamnesi o test positivo allo Screening.
19. In gruppi destinati a includere soggetti senza coinvolgimento oculare: microfilarie oculari o lesioni oculari oncocercali, valutate allo Screening.

20. Anamnesi oftalmologica o condizioni che potrebbero rendere difficile l'esame oculare o rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto secondo l'opinione dello sperimentatore, valutato durante lo screening, inclusi i seguenti (i soggetti saranno esclusi se uno qualsiasi dei criteri è soddisfatto per entrambi gli occhi ):

    1. Malattia oculare inclusa malattia infiammatoria dell'occhio, uveite, glaucoma o evidenza di cisticercosi retinica;
    2. Anamnesi di intervento chirurgico per glaucoma e/o cataratta;
    3. Evidenza di danno corneale o congiuntivale, con o senza sintomi oculari (eccetto opacità corneali in gruppi destinati a includere soggetti con coinvolgimento oculare);
    4. Evidenza di un aumentato rischio di glaucoma acuto, basata sull'esame della camera anteriore.
    5. Evidenza di opacità del mezzo oculare, inclusa opacità del cristallino e opacità del vitreo, che rendono difficile l'esame oculare secondo l'opinione dello sperimentatore;
    6. Evidenza di patologia retinica o del nervo ottico (compresa la degenerazione maculare legata all'età (AMD));
    7. Compromissione visiva dell'acuità visiva meglio corretta o pinhole peggiore di 6/18 metri, e/o difetto del campo visivo di grado 3 (con tecnologia a raddoppiamento di frequenza (FDT) o peggiore; e/o - dove viene utilizzata la tomografia a coerenza oculare (OCT) - grave assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche nell'analisi del quadrante superiore e inferiore su OCT del nervo ottico con un corrispondente difetto del campo visivo di grado 2 (su FDT) o peggiore sullo stesso occhio; o cecità;
    8. Qualsiasi microfilaria identificata nel segmento posteriore dell'occhio o più di 50 microfilarie nel segmento anteriore.
21. Riluttanza a rimanere all'interno del reparto di ricerca clinica per il periodo di ricovero (per la Parte 0 e la Parte 1a), o all'interno o nelle vicinanze del reparto di ricerca clinica per il periodo interno (per la Parte 1b) o non disposto a rispettare le regole interne del reparto di ricerca clinica.
22. Qualsiasi altra condizione passata o presente che lo sperimentatore ritiene possa escludere il soggetto dallo studio o che esponga il soggetto a un rischio eccessivo.
23. Per le donne in età fertile (WOCBP): gravidanza (determinata dalla data dell'ultimo ciclo mestruale e dal test di gravidanza su siero prima della prima assunzione di IMP) o allattamento.
24. Riluttanza o impossibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio per l'intera durata dello studio, a parere dello Sperimentatore.
25. Impossibilità di partecipare allo studio secondo la legge locale, se applicabile.

Criteri di inclusione per la Parte 2:

1. Consenso informato scritto, firmato (o con l'impronta del pollice) e datato, dopo aver avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo Sperimentatore o un delegato.

2. Uomini e donne con infezione da Onchocerca volvulus, di età compresa tra 18 e 65 anni al momento dello screening.

   1. Presenza di almeno 1 nodulo sottocutaneo asportabile/oncocercoma rilevato alla palpazione.
   2. Infezione da Onchocerca volvulus diagnosticata con il metodo del taglio cutaneo: positività documentata alla mf sulla valutazione della pelle su almeno 2 tagli cutanei su 4.
3. Peso corporeo ≥ 40 kg allo screening.
4. Per le donne in età fertile, accettazione dell'obbligo di utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace efficace dal giorno 0 fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima assunzione di IMP (visita del mese 4). La scelta del metodo di controllo delle nascite deve essere chiaramente documentata.

Criteri di esclusione per la Parte 2:

1. Partecipazione a qualsiasi studio diverso dagli studi puramente osservazionali, entro 3 mesi prima dello screening e durante lo studio, o entro 5 volte l'emivita del farmaco testato nella precedente sperimentazione clinica, a seconda di quale sia il più lungo (tempo calcolato rispetto all'ultima dose nel precedente studio clinico) o è attualmente nel periodo di follow-up per qualsiasi studio clinico, o ha ricevuto emodepside come parte di un precedente studio clinico.
2. Qualsiasi vaccinazione entro 4 settimane prima della somministrazione di IMP.
3. Infezione acuta e/o malattia febbrile che richieda terapia entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP.

4. Somministrazione di farmaci o terapie a base di erbe come segue.

   1. Somministrazione di qualsiasi farmaco (ad eccezione di diclofenac, paracetamolo, ibuprofene e aspirina) o preparazione a base di erbe entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP, o medicinale somministrato regolarmente per una condizione esistente, salvo approvazione del ricercatore principale;
   2. Le seguenti terapie antifilariche o farmaci che possono avere un effetto antifilarico:

   io. ivermectina; ≤ 6 mesi prima della somministrazione di IMP e/o ii. doxiciclina; ≤ 1 anno prima della somministrazione di IMP: più di 2 settimane di corso e/o iii. moxidectina; ≤ 2 anni prima della somministrazione di IMP. c. Altre chemioterapie preventive, ad es. come parte di un programma MDA entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP, salvo approvazione del Principal Investigator.

5. Presenza di uno dei seguenti elementi allo screening che potrebbe interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del soggetto, secondo il parere dello sperimentatore:

   1. Esame fisico anomalo o reperti di laboratorio;
   2. Qualsiasi condizione medica clinicamente significativa. Compresi, ma non limitati a diabete di tipo 1 o 2, malattie epatiche o cardiovascolari significative, malattie neurologiche o neuropsichiatriche attuali o pregresse o epilessia, infezione attiva, anemia falciforme, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), rilevata mediante revisione dell'anamnesi o farmaci concomitanti.
6. Storia recente di abuso di droghe o alcol (entro 6 mesi prima della somministrazione di IMP).
7. Uso di alcol o droghe d'abuso nelle 24 ore precedenti la somministrazione di IMP.

8. Risultati di laboratorio anormali allo Screening, definiti come (sulla base degli intervalli di test del laboratorio di riferimento per lo studio*):

   1. Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (AST/SGOT) e/o alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvica (ALT/SGPT > 2 x limite superiore della norma (ULN*) e/o bilirubina > 1,5 ULN
   2. Creatinina sierica > ULN* e velocità di filtrazione glomerulare stimata (utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease) < 60 mL/min
9. Anamnesi di grave allergia ai farmaci, reazioni non allergiche ai farmaci, gravi reazioni avverse a qualsiasi farmaco o allergie multiple ai farmaci.
10. Oncodermatite iperreattiva in corso.
11. Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente degli IMP, incluso il principio attivo emodepside, o all'ivermectina, o a qualsiasi farmaco utilizzato durante lo studio (ad esempio per l'esame della vista).
12. Donazione di sangue entro 8 settimane prima dello screening.
13. Infezione coincidente con altri parassiti filarici endemici sulla base di test di laboratorio allo Screening (Wuchereria bancrofti, Mansonella spp.)
14. Infezione accidentale da Loa loa basata su anamnesi o test positivo allo Screening.

15. Anamnesi oftalmologica o condizioni che potrebbero interferire con gli obiettivi dello studio o compromettere la sicurezza del soggetto secondo l'opinione dello sperimentatore, valutata allo screening, inclusi i seguenti (i soggetti saranno esclusi se uno qualsiasi dei criteri è soddisfatto per entrambi gli occhi) :

    1. Malattia infiammatoria dell'occhio, glaucoma, grave uveite, evidenza di cisticercosi retinica;
    2. Storia di chirurgia per glaucoma;
    3. Cheratite grave e/o cataratta che interferiscono con la visualizzazione del segmento posteriore dell'occhio;
    4. Evidenza di un aumentato rischio di glaucoma acuto, sulla base dell'esame della camera anteriore;
    5. Evidenza di opacità del mezzo oculare, inclusa opacità del cristallino e opacità del vitreo, che rendono difficile l'esame oculare secondo l'opinione dello sperimentatore;
    6. Evidenza di patologia retinica o del nervo ottico (compresa la degenerazione maculare legata all'età (AMD));
    7. Compromissione visiva grave (acuità visiva corretta al meglio o pinhole peggiore di 6/60 metri), grave riduzione dei campi visivi periferici (superiore al grado 3 sulla tecnologia di raddoppio della frequenza (FDT)) o cecità;
    8. Qualsiasi microfilaria identificata nel segmento posteriore dell'occhio o più di 50 microfilarie nel segmento anteriore.
16. Qualsiasi altra condizione passata o attuale che lo sperimentatore ritenga escluderebbe il soggetto dallo studio o esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo.
17. Per le donne in età fertile (WOCBP): gravidanza (basata sulla data dell'ultimo periodo mestruale e test di gravidanza prima della prima assunzione di IMP) o allattamento.
18. Riluttanza o impossibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio per l'intera durata dello studio, a parere dello Sperimentatore.
19. Impossibilità di partecipare allo studio secondo la legge locale, se applicabile.