Pembrolizumab jako záchranná terapie pro léčbu mnohočetného myelomu u pacientů s progresí na CAR-T buněčnou terapii

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je podle názoru zkoušejícího ochotný a schopný splnit požadavky protokolu
• Subjekt dal dobrovolně podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena jeho budoucí lékařská péče
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Mít zdokumentovaný mnohočetný myelom, jak je definováno kritérii International Myelom Working Group (IMWG) 2014, včetně: klonálních plazmatických buněk kostní dřeně >= 10 % (Pokud kostní dřeň obsahuje méně než 10 % klonálních plazmatických buněk, je k rozlišení zapotřebí více než jedna kostní léze od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně). Kromě toho musí pacient splňovat jedno z kritérií v c1 nebo c2:

  • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze připsat základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně (jeden nebo více z následujících):

    • Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
    • Renální insuficience: Clearance kreatininu (CrCl) < 40 ml/min (měřeno nebo odhadnuté pomocí validovaných rovnic) nebo sérový kreatinin > 177 umol/l (> 2 mg/dl)
    • Anémie: hodnota hemoglobinu > 20 g/l pod dolní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 100 g/l
    • Kostní léze: 1 nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) (Klonalita by měla být stanovena prokázáním omezení kappa/lambda světelného řetězce na průtokové cytometrii, imunohistochemii nebo imunofluorescenci. Procento plazmatických buněk kostní dřeně by se mělo přednostně odhadnout ze vzorku biopsie jádra; v případě nesouladu mezi aspirátem a biopsií jádra by měla být použita nejvyšší hodnota)

  • Jedna nebo více z následujících:

    • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně >= 60 % (Klonalita by měla být stanovena prokázáním omezení kappa/lambda lehkého řetězce na průtokové cytometrii, imunohistochemii nebo imunofluorescenci. Procento plazmatických buněk kostní dřeně by se mělo přednostně odhadnout ze vzorku biopsie jádra; v případě nesouladu mezi aspirátem a biopsií jádra by měla být použita nejvyšší hodnota)
    • Podíl: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru (FLC) > 100 (Tyto hodnoty jsou založeny na testu Freelite v séru. Zúčastněné FLC musí být >= 100 mg/l
    • > 1 fokální léze ve studiích MRI; Každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více

• Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:

  • Hladina M-proteinu v séru >= 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči >= 200 mg/24 hodin
  • Mnohočetný myelom IgA, IgD, IgE nebo IgM: hladina M-proteinu v séru >= 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči >= 200 mg/24 hodin; nebo
  • Mnohočetný myelom s lehkým řetězcem bez měřitelného onemocnění v moči: sérový Ig volný lehký řetězec (FLC) >= 10 mg/dl a abnormální poměr Ig kappa/lambda v séru FLC
• Musí podstoupit buněčnou terapii CART řízenou BCMA a mít důkaz o progresi podle kritérií IMWG při hodnocení odpovědi
• Musí mít alespoň 4týdenní vymývací období pro všechny zkoumané monoklonální protilátky
• Muži a ženy, věk >= 18 let nebo zákonný věk souhlasu podle místních předpisů (podle toho, co je vyšší)

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
  • Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10 - 14 dnů před a znovu během 24 hodin po zahájení studie léčiv

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

• Renální insuficience, definovaná jako clearance kreatininu = < 30 ml/min (buď aktuální nebo vypočítaná hodnota), do 21 dnů od zahájení protokolární terapie. Pro výpočet hodnot clearance kreatininu by měl být použit Cockcroftův - Gaultův vzorec
• Počet krevních destiček =< 75 000 buněk/mm^3 v době vyhodnocení screeningu. Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 3 dnů před zařazením do studie
• Účastníci s absolutním počtem neutrofilů (ANC) = < 1000 buněk/mm^3 v době vyhodnocení screeningu. Růstové faktory nesmí být použity ke splnění kritérií způsobilosti ANC do 14 dnů od získání screeningového hodnocení
• Účastníci s hladinou hemoglobinu < 7,5 g/dl v době screeningu. Transfuze nesmí být použita ke splnění kritérií způsobilosti do 7 dnů od získání screeningového hodnocení
• Účastník podstoupil ACT > 12 týdnů od zařazení do studie
• Účastníci s poruchou funkce jater, definovanou jako bilirubin >= 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]), alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT] ), nebo alkalická fosfatáza >= 3x ústavní ULN
• Pacienti mohou dostávat souběžnou léčbu bisfosfonáty a nízkými dávkami kortikosteroidů (např. prednison až do, ale ne více než 10 mg perorálně [p.o.] jednou denně [q.d.] nebo jeho ekvivalent) pro jiné revmatologické projevy. Dávky kortikosteroidů by měly být stabilní po dobu alespoň 7 dnů před studijní léčbou.)

• Známé významné srdeční abnormality včetně:

  • Městnavé srdeční selhání, New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV
  • Nekontrolovaná angina pectoris, arytmie nebo hypertenze
  • Infarkt myokardu za posledních šest měsíců
  • Jakýkoli jiný nekontrolovaný nebo závažný kardiovaskulární stav
• Předchozí cerebrovaskulární příhoda s reziduálním neurologickým deficitem
• Závažné interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, klinicky relevantní aktivní infekce, známá aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), nekontrolovaný diabetes mellitus nebo závažné přidružené chorobné stavy, jako je chronická restriktivní plicní onemocnění a cirhóza
• Jakýkoli stav, včetně laboratorních abnormalit, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se účastnil studie
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci
• Známá přecitlivělost na acyklovir nebo podobné antivirotikum
• Účastníci se známým postižením centrálního nervového systému (CNS).
• Účastnice těhotné nebo kojící
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků operace
• Účastníci s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotných či neschopných dodržovat pokyny, které jim dal personál studie
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má těžkou přecitlivělost na (stupeň >= 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Subjekty, které podstoupily předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk