Pembrolizumab som redningsterapi til behandling af myelomatose hos patienter, der går videre med CAR-T-celleterapi

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen er efter efterforskerens opfattelse villig og i stand til at overholde protokolkravene
• Forsøgspersonen har givet frivilligt underskrevet skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører deres fremtidige lægebehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1

• Har dokumenteret myelomatose som defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) 2014-kriterier, herunder: Klonale knoglemarvsplasmaceller >= 10 % (hvis knoglemarven har mindre end 10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning). Derudover skal patienten opfylde et af kriterierne i c1 eller c2:

  • Bevis på endeorganskade, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt (en eller flere af følgende):

    • Hypercalcæmi: serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
    • Nyreinsufficiens: Kreatininclearance (CrCl) < 40 ml/min (målt eller estimeret ved validerede ligninger) eller serumkreatinin > 177 umol/L (> 2 mg/dL)
    • Anæmi: hæmoglobinværdi på > 20 g/L under den nedre grænse for normal, eller en hæmoglobinværdi < 100 g/L
    • Knoglelæsioner: 1 eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (Klonalitet bør etableres ved at vise kappa/lambda-let-kæde-begrænsning på flowcytometri, immunhistokemi eller immunfluorescens. Knoglemarvsplasmacelleprocenten bør fortrinsvis estimeres ud fra en kernebiopsiprøve; i tilfælde af ulighed mellem aspirat- og kernebiopsien, skal den højeste værdi anvendes)

  • En eller flere af følgende:

    • Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent >= 60 % (Klonalitet bør etableres ved at vise kappa/lambda-let-kæde-begrænsning på flowcytometri, immunhistokemi eller immunfluorescens. Knoglemarvsplasmacelleprocenten bør fortrinsvis estimeres ud fra en kernebiopsiprøve; i tilfælde af ulighed mellem aspirat- og kernebiopsien, skal den højeste værdi anvendes)
    • Involveret: uinvolveret serumfri let kæde (FLC)-forhold > 100 (Disse værdier er baseret på serum Freelite-analysen. Den involverede FLC skal være >= 100 mg/L
    • > 1 fokale læsioner på MR-undersøgelser; Hver fokal læsion skal være 5 mm eller mere i størrelse

• Målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

  • Serum M-protein niveau >= 1,0 g/dL eller urin M-protein niveau >= 200 mg/24 timer
  • IgA, IgD, IgE eller IgM myelomatose: serum M-proteinniveau >= 0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau >= 200 mg/24 timer; eller
  • Let kæde myelomatose uden målbar sygdom i urinen: serum Ig fri let kæde (FLC) >= 10 mg/dL og unormalt serum Ig kappa/lambda FLC ratio
• Skal have gennemgået BCMA-styret CART-celleterapi og have bevis for progression i henhold til IMWG-kriterier ved responsvurdering
• Skal have en udvaskningsperiode på mindst 4 uger for alle undersøgelses monoklonale antistoffer
• Mænd og kvinder, alder >= 18 år eller lovlig lavalder i henhold til lokale regler (alt efter hvad der er højest)

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
  • Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer efter start af undersøgelsesmedicin

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere en af ​​følgende:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Nyreinsufficiens, defineret som kreatininclearance =< 30 ml/min (enten faktisk eller beregnet værdi), inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling. Cockcroft - Gault-formlen skal bruges til at beregne kreatininclearance-værdier
• Blodpladeantal =< 75.000 celler/mm^3 på tidspunktet for screeningsevaluering. Blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterierne er ikke tilladt inden for 3 dage før studieindskrivning
• Deltagere med et absolut neutrofiltal (ANC) =< 1000 celler/mm^3 på tidspunktet for screeningsevaluering. Vækstfaktorer må ikke bruges til at opfylde ANC berettigelseskriterier inden for 14 dage efter opnåelse af screeningsevaluering
• Deltagere med hæmoglobinniveau < 7,5 g/dL på tidspunktet for screeningen. Transfusion må ikke anvendes til at opfylde berettigelseskriterierne inden for 7 dage efter opnåelse af screeningsevaluering
• Deltageren havde gennemgået ACT > 12 uger fra studietilmeldingen
• Deltagere med nedsat leverfunktion, defineret som bilirubin >= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]), alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGOT] ), eller alkalisk fosfatase >= 3x institutionel ULN
• Patienter får muligvis samtidig behandling med bisfosfonater og lavdosis kortikosteroider (f.eks. prednison op til men ikke mere end 10 mg oralt [p.o.] en gang dagligt [q.d.] eller tilsvarende) for andre reumatologiske manifestationer. Doser af kortikosteroid bør være stabile i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling.)

• Kendte signifikante hjerteabnormaliteter, herunder:

  • Kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV
  • Ukontrolleret angina, arytmi eller hypertension
  • Myokardieinfarkt inden for de seneste seks måneder
  • Enhver anden ukontrolleret eller alvorlig kardiovaskulær tilstand
• Tidligere cerebrovaskulær hændelse med resterende neurologisk underskud
• Alvorlig, interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, klinisk relevant aktiv infektion, kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion, kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion, ukontrolleret diabetes mellitus eller alvorlige co-morbide medicinske tilstande såsom kronisk restriktiv lungesygdom sygdom og skrumpelever
• Enhver tilstand, herunder laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening bringer forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion
• Kendt overfølsomhed over for acyclovir eller lignende antiviralt lægemiddel
• Deltagere med kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Kvindelige deltagere gravide eller ammende
• Deltagere, der har gennemgået en større operation =< 4 uger før påbegyndelse af studiemedicinen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af operationen
• Deltagere med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til ham/hende af undersøgelsespersonalet
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har svær overfølsomhed over for (grad >= 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Forsøgspersoner, der tidligere har gennemgået allogen stamcelletransplantation