Pembrolizumab como terapia de rescate para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que progresan con la terapia con células CAR-T

Criterios de inclusión:

• El sujeto está, en opinión del investigador, dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
• El sujeto ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

• Tener mieloma múltiple documentado según lo definido por los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG) de 2014, que incluyen: Células plasmáticas clonales de la médula ósea >= 10 % (si la médula ósea tiene menos del 10 % de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguir de un plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula). Además, el paciente debe cumplir con uno de los criterios en c1 o c2:

  • Evidencia de daño en órganos diana que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente (uno o más de los siguientes):

    • Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) por encima del límite superior normal (LSN) o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
    • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina (CrCl) < 40 ml/min (medido o estimado mediante ecuaciones validadas) o creatinina sérica > 177 umol/l (> 2 mg/dl)
    • Anemia: valor de hemoglobina > 20 g/L por debajo del límite inferior normal, o un valor de hemoglobina < 100 g/L
    • Lesiones óseas: 1 o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) (La clonalidad debe establecerse mostrando restricción de cadena ligera kappa/lambda en citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea debe estimarse preferentemente a partir de una muestra de biopsia central; en caso de disparidad entre el aspirado y la biopsia central, se debe utilizar el valor más alto)

  • Uno o más de los siguientes:

    • Porcentaje clonal de células plasmáticas de médula ósea >= 60% (La clonalidad debe establecerse mostrando restricción de cadena ligera kappa/lambda en citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea debe estimarse preferentemente a partir de una muestra de biopsia central; en caso de disparidad entre el aspirado y la biopsia central, se debe utilizar el valor más alto)
    • Involucrado: relación de cadenas ligeras libres (FLC) séricas no involucradas > 100 (Estos valores se basan en el ensayo Freelite en suero. La FLC involucrada debe ser >= 100 mg/L
    • > 1 lesiones focales en estudios de resonancia magnética; Cada lesión focal debe tener un tamaño de 5 mm o más.

• Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

  • Nivel de proteína M en suero >= 1,0 g/dL o nivel de proteína M en orina >= 200 mg/24 horas
  • Mieloma múltiple IgA, IgD, IgE o IgM: nivel de proteína M en suero >= 0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina >= 200 mg/24 horas; o
  • Mieloma múltiple de cadena ligera sin enfermedad medible en la orina: cadena ligera libre (FLC) de Ig sérica >= 10 mg/dl y proporción de FLC Ig kappa/lambda sérica anormal
• Debe haberse sometido a terapia celular CART dirigida por BCMA y tener evidencia de progresión según los criterios de IMWG en la evaluación de la respuesta
• Debe tener al menos un período de lavado de 4 semanas para todos los anticuerpos monoclonales en investigación.
• Hombres y mujeres, edad >= 18 años o edad legal de consentimiento según las regulaciones locales (la que sea mayor)

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
  • Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los medicamentos del estudio.

• Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

• Insuficiencia renal, definida como aclaramiento de creatinina = < 30 ml/min (ya sea valor real o calculado), dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo. Se debe utilizar la fórmula de Cockcroft - Gault para calcular los valores de aclaramiento de creatinina.
• Recuento de plaquetas = < 75 000 células/mm^3 en el momento de la evaluación de detección. Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Participantes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) = < 1000 células/mm^3 en el momento de la evaluación de detección. Los factores de crecimiento no pueden usarse para cumplir con los criterios de elegibilidad de atención prenatal dentro de los 14 días posteriores a la obtención de la evaluación de detección.
• Participantes con nivel de hemoglobina < 7,5 g/dL, en el momento de la selección. La transfusión no puede usarse para cumplir con los criterios de elegibilidad dentro de los 7 días posteriores a la obtención de la evaluación de detección.
• El participante se había sometido a ACT > 12 semanas desde la inscripción en el estudio
• Participantes con insuficiencia hepática, definida como bilirrubina >= 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) o aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]), alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT] ), o fosfatasa alcalina >= 3x LSN institucional
• Los pacientes pueden estar recibiendo terapia concomitante con bisfosfonatos y dosis bajas de corticosteroides (p. ej., prednisona hasta 10 mg por vía oral [po] una vez al día [qd] o su equivalente) para otras manifestaciones reumatológicas. Las dosis de corticosteroides deben ser estables durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio).

• Anomalías cardíacas significativas conocidas que incluyen:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Angina no controlada, arritmia o hipertensión
  • Infarto de miocardio en los últimos seis meses
  • Cualquier otra afección cardiovascular grave o no controlada
• Evento cerebrovascular previo con déficit neurológico residual
• Enfermedad intercurrente grave que incluye, entre otras, infección activa clínicamente relevante, infección viral por hepatitis B o C activa conocida, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida, diabetes mellitus no controlada o condiciones médicas comórbidas graves, como enfermedad pulmonar restrictiva crónica. enfermedad y cirrosis
• Cualquier condición, incluidas anomalías de laboratorio, que, en opinión del investigador, coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa
• Hipersensibilidad conocida al aciclovir o a un fármaco antiviral similar
• Participantes con afectación conocida del sistema nervioso central (SNC)
• Mujeres participantes embarazadas o en periodo de lactancia
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía
• Participantes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no deseen o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene hipersensibilidad severa (grado >= 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Sujetos que se han sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre