Pembrolizumab jako terapia ratunkowa w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów z progresją po terapii komórkami CAR-T

Kryteria przyjęcia:

• Tester jest, w opinii badacza, chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu
• Uczestnik udzielił dobrowolnej, pisemnej, świadomej zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że uczestnik może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Mają udokumentowanego szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami International Myeloma Working Group (IMWG) 2014, w tym: Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 10% (Jeśli szpik kostny ma mniej niż 10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna z pojedynczego plazmocytomy z minimalnym zajęciem szpiku). Ponadto pacjent musi spełniać jedno z kryteriów w c1 lub c2:

  • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności (co najmniej jedno z poniższych):

    • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
    • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny (CrCl) < 40 ml/min (zmierzony lub oszacowany za pomocą zatwierdzonych równań) lub stężenie kreatyniny w surowicy > 177 umol/l (> 2 mg/dl)
    • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny > 20 g/l poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny < 100 g/l
    • Zmiany kostne: 1 lub więcej zmian osteolitycznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu, tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (Klonalność należy ustalić poprzez wykazanie restrykcji łańcucha lekkiego kappa/lambda w cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub immunofluorescencji. Procent komórek plazmatycznych szpiku kostnego powinien być najlepiej oszacowany na podstawie próbki biopsji gruboigłowej; w przypadku rozbieżności między biopsją aspiracyjną a gruboigłową należy przyjąć najwyższą wartość)

  • Dowolny lub więcej z poniższych:

    • Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego >= 60% (Klonalność należy ustalić, wykazując restrykcję łańcucha lekkiego kappa/lambda w cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub immunofluorescencji. Procent komórek plazmatycznych szpiku kostnego powinien być najlepiej oszacowany na podstawie próbki biopsji gruboigłowej; w przypadku rozbieżności między biopsją aspiracyjną a gruboigłową należy przyjąć najwyższą wartość)
    • Zaangażowane: niezaangażowane stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy > 100 (wartości te są oparte na teście Freelite w surowicy. Zaangażowany FLC musi wynosić >= 100 mg/L
    • > 1 zmiana ogniskowa w badaniach MRI; Każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub większy

• Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

  • Poziom białka M w surowicy >= 1,0 g/dl lub poziom białka M w moczu >= 200 mg/24 godziny
  • IgA, IgD, IgE lub IgM szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy >= 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu >= 200 mg/24 godziny; Lub
  • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich bez mierzalnej choroby w moczu: stężenie wolnych łańcuchów lekkich Ig (FLC) w surowicy >= 10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek kappa/lambda FLC w surowicy Ig
• Musi przejść terapię komórkową CART ukierunkowaną na BCMA i mieć dowód progresji zgodnie z kryteriami IMWG po ocenie odpowiedzi
• Musi mieć co najmniej 4-tygodniowy okres wypłukiwania wszystkich badanych przeciwciał monoklonalnych
• Mężczyźni i kobiety, wiek >= 18 lat lub pełnoletność zgodnie z lokalnymi przepisami (w zależności od tego, która wartość jest wyższa)

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
  • Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 50 mIU/ml w ciągu 10–14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

Kryteria wyłączenia:

• Niewydolność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny =< 30 ml/min (wartość rzeczywista lub obliczona), w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu leczenia. Do obliczenia wartości klirensu kreatyniny należy zastosować wzór Cockcrofta-Gaulta
• Liczba płytek krwi =< 75 000 komórek/mm^3 w czasie oceny przesiewowej. Transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacji, nie są dozwolone w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania
• Uczestnicy z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) = < 1000 komórek/mm^3 w czasie oceny przesiewowej. Czynników wzrostu nie można stosować w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji ANC w ciągu 14 dni od uzyskania oceny przesiewowej
• Uczestnicy z poziomem hemoglobiny < 7,5 g/dl w czasie badania przesiewowego. Transfuzja nie może być wykorzystana do spełnienia kryteriów kwalifikacji w ciągu 7 dni od uzyskania oceny przesiewowej
• Uczestnik przeszedł ACT > 12 tygodni od włączenia do badania
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby, zdefiniowanymi jako bilirubina >= 1,5 x górna granica normy (GGN) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]), aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT] w surowicy) ) lub fosfataza alkaliczna >= 3x ULN w placówce
• Pacjenci mogą otrzymywać jednoczesne leczenie bisfosfonianami i małymi dawkami kortykosteroidów (np. prednizon w dawce doustnej do 10 mg doustnie, ale nie więcej niż raz na dobę [q.d.] lub jego odpowiednik) z powodu innych objawów reumatologicznych. Dawki kortykosteroidów powinny być stabilne przez co najmniej 7 dni przed podaniem badanego leku).

• Znane istotne nieprawidłowości serca, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca, klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowana dusznica bolesna, arytmia lub nadciśnienie
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
  • Wszelkie inne niekontrolowane lub ciężkie choroby sercowo-naczyniowe
• Wcześniejszy incydent naczyniowo-mózgowy z resztkowym deficytem neurologicznym
• Poważna, współistniejąca choroba, w tym między innymi klinicznie istotna aktywna infekcja, znana aktywna infekcja wirusowa zapalenia wątroby typu B lub C, znana infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), niekontrolowana cukrzyca lub poważne współistniejące choroby, takie jak przewlekłe restrykcyjne zapalenie płuc choroby i marskość wątroby
• Każdy stan, w tym nieprawidłowości laboratoryjne, który w opinii badacza naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję
• Znana nadwrażliwość na acyklowir lub podobny lek przeciwwirusowy
• Uczestnicy ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych operacji
• Uczestnicy z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania reżimów medycznych lub którzy nie chcą lub nie mogą zastosować się do instrukcji przekazanych im przez personel badania
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień >= 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych